Bevezetés

A nedves típusú időskori makuladegeneráció (age-related macular degeneration, rövidítve: nAMD) hazánkban és világszerte is a vezető vaksági okok között szerepel. Az AMD az Egyesült Államokban a 65 év feletti populációban a vezető vaksági ok, és az előrehaladottabb állapotai, mint a nAMD, illetve a retinalis pigmentepithelium elvékonyodásával járó geografikus atrófia megközelíthetőleg 1,75 millió embert érint (1, 2). A különböző vaszkuláris növekedésifaktor-gátló (anti-VEGF) hatóanyagok és kezelési stratégiák alkalmazásával hatékonyan csökkenthető a hirtelen kialakuló látásromlás, és késleltethető a látóélesség károsodása (3, 4). A kezelések hatásfokának két fő indikátora a látóélesség (BCVA – Best corrected visual acuity, legjobb korrigált látóélesség) vizsgálat során az ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) betűk száma, és a centrális retinavastagság (CRT – central retinal thickness, centrális retinavastagság) csökkenése (5, 6). Utóbbit optikai koherencia tomográfia (OCT) készülék segítségével mérjük (7). A nemzetközi tanulmányokban, és a mindennapi tapasztalatok szerint is a funkcionális javulás összefügg az anatómiai helyzet javulásával, leegyszerűsítve a CRT csökkenésével. A VEGF-gátló kezelés mellett a nagyobb tanulmányok szerint (ANCHOR (8), MARINA (9), CATT (10), VIEW (11) az első néhány kezelés után 6-10 betű javulás érhető el, amely évekig fenntartható megfelelő követés mellett (12).
A retinalis folyadék jelenléte jó mutatója lehet a betegség aktivitásának, illetve jó előrejelzője a látóélesség javulásának, de az intra- vagy subretinalis folyadék csökkenésének következményeként változó mértékben számíthatunk a makula szerkezetének, és funkciójának javulására (4, 13, 14).
Ma a „biomarker” szó alatt olyan morfológiai és strukturális elváltozásokat értünk, amelyek fontos információt szolgáltathatnak a betegség stádiumáról. Az OCT lehetővé teszi a látóélességgel összefüggő specifikus retinalis biomarkerek azonosítását a kiindulási állapotban, és információt nyújt a beteg látásjavulásáról az anti-VEGF-kezelést követően, így hatékony és személyre szabott kezelést kínál a nAMD kezelésére (13, 15).
Az OCT biomarkerek az nAMD-ben két különböző kategóriába sorolhatók. Egyrészt a folyadékok retinalis eloszlásán alapuló biomarkerek, másrészt a retina rétegeiben, a chorioideában vagy a vitreomakuláris határfelületen megfigyelhető specifikus jellemzők jelenlétén, vagy hiányán alapuló strukturális biomarkerek. A retinalis folyadékok az exsudatív AMD-ben figyelhetők meg, és a CNV (Chorioideal Neovascularisation, chorioidealis érújdonképződés) – az utóbbi időben MNV (Macular Neovascularisation, makuláris érújdonképződés) jelenlétét támasztják alá, míg a strukturális biomarkerek mind az exsudatív, mind a száraz AMD-ben megfigyelhetők, és csupán a betegség progressziójának jelzői. Trinh legutóbbi összefoglaló közleményében már több mint száz OCT biomarkert említ AMD vonatkozásában (16).

Célkitűzés

A BCVA és a CRT közötti összefüggés vizsgálata nAMD miatt anti-VEGF-terápiában részesülő szemekben. A kérdés felvetését az a klinikai megfigyelés adta, hogy több esetben jelentős anatómiai javulás mellett sem jön létre látásjavulás, és fordítva is tapasztaljuk, azaz a retinalis folyadékok perzisztálása ellenére mégis javul a látóélesség. Az anti-VEGF-kezelés célja a kóros retinalis folyadékok megszűntetése, és ezzel párhuzamosan a látás megőrzése, illetve javítása. Ennek a folyamatnak a részletesebb megértését célozza tanulmányunk.

Betegek és módszerek

Betegek

A Semmelweis Egyetem Szemészeti Klinikáján végzett retrospektív esetszéria tanulmányunkba 37 beteget vontunk be (13 férfi, 24 nő, átlagéletkor a bevonáskor 75,0±6,9 év), akik egyszemes kezelésben részesültek. Minden beteg kezelt szemének adatait elemeztük. A kezelés időtartama 12 hónap volt.

Kezelés

A betegek „treat and extend” protokollnak megfelelően alkalmanként 0,05 ml (2 mg) aflibercept (Eylea, Bayer) intravitreális injekcióban részesültek. A kezelési séma megfelelt a gyógyszerleirat aktuális adagolási sémájának. A feltöltő szakaszban az első 3 kezelést havonta adtuk, majd áttértünk a kéthavi adagolásra, amelyet 2 hetes időintervallumokkal növeltük stabil retinaszerkezet és látóélesség esetén (17). Ezzel a kezelési sémával individuálisan megtervezhető az optimális funkcionális eredményhez szükséges terápia, minimalizálható a szükséges injekciók száma, ami vizsgálatunkban: 7,2±1,2 volt.

Vizsgálatok

A BCVA meghatározását ETDRS- táblán végeztük standardizált körülmények között. Spectralis (Heidelberg Engineering Inc, Heidelberg, Németország) típusú spectral-domain OCT (SD-OCT) készülékkel felvételeket készítettünk a makula területéről 20 fokos szögben. Minden felvétel 49 párhuzamos horizontális metszetből állt. Minden metszetet 16 kép átlagolásából kalkulált a számítógép, aktív szemkövető rendszer (eye tracker) alkalmazása mellett. Csak olyan betegeket vontunk be a vizsgálatba, akiknél megfelelő képminőség (az elérhető max. 30-ból min. 20-as volt a jelerősség minden szelvényben) volt biztosítható. Felvétel készült a kezelés előtt, és minden további viziten 12 hónapig follow-up funkcióval, amely biztosította, hogy a retina ugyanazon pontjain tudtuk végezni az ismételt méréseket.

Vizsgált adatok

A BCVA értékelését az ETDRS-betűk számának változásával írtuk le. A CRT értékét a foveára centrált 1 mm sugarú körben a műszer saját szoftverének segítségével mértük meg.

Statisztikai elemzés

A kiindulási állapothoz képest bekövetkező változást Wilcoxon-teszt segítségével (Statistica 13, Statsoft Inc, USA) értékeltük. A p<0,05 értéket fogadtuk el szignifikáns különbségnek. Összehasonlítottuk az anti-VEGF-kezelés (aflibercept) előtti és a kezelés 12. hónapjában mért CRT- és BCVA-értékeket. A kezelés alatt a két paraméterben bekövetkező változás összefüggését Pearson-korrelációval (GraphPad Prism 5; p <0,05, Dotmatics) elemeztük.

Eredmények

A makula szerkezetében az anti-VEGF-kezelés hatására az OCT- felvételeken minden esetben szignifikáns javulást figyeltünk meg a subretinalis és/vagy az intraretinalis folyadék csökkenése, megszűnése esetén, illetve bizonyos esetekben a pigmenthám-leválás mértéke is csökkent (1. ábra). Az 1. kezelést követően minden szem esetében csökkent a CRT, átlagosan 138,5 ± 100,8 µm (min. 23, max. 437 µm) csökkenést mértünk.

A BCVA átlagos értéke a kezelés végére mintegy 7 betűnyit javult, amely megfelel az irodalmi adatoknak. Egyidejűleg a CRT is szignifikáns csökkenést mutatott, közel 150 µm-t csökkent az átlagos centrális retinavastagság (1. táblázat).

A követési idő köztes időpontjaiban is feltüntettük a BCVA-értékeket. A látóélesség már az 1. hónapban javulást mutatott, amely fokozatosan tovább javult a 6. hónapig, majd stagnált (2. ábra).

Ezzel párhuzamosan már az 1. hónapban jelentős csökkenés látszott a CRT-ben, amely fennmaradt a követési idő végéig (3. ábra).

Statisztikai elemzésünk során a BCVA és a CRT között negatív korrelációt tudtunk kimutatni (p=0,0207, r= –0,3789) a kezelés megkezdése előtt (4. ábra).

Az esetek jelentős részében a CRT 300 és 600 µm között változott. A követési idő végén a BCVA és a CRT közötti összefüggés nem volt szignifikáns, minimális negatív korrelációra utaló tendencia látszott (p=0,6134, r= –0,08236) (5. ábra).

Ezen az ábrán látható, hogy a CRT az esetek nagyobb részében 200-400 µm tartományba esett.
A klinikailag releváns kérdésre a változások közötti összefüggés vizsgálata mutatott rá. A változás értékeinek elemzésekor sem volt kimutatható szignifikáns korreláció a BCVA és a CRT között (p=0,0723, r=–0,3076) (6. ábra). A görbén látható, hogy az esetek többségében a BCVA-változás pozitív érték, tehát a látóélesség javult, viszont a CRT minden esetben negatív érték, tehát a kezelés hatására csökkent a makulaödéma mértéke. Voltak esetek, amikor a CRT jelentősen csökkent, de a látóélesség mégsem javult, és ellenkezőleg, nagyfokú látóélesség-javulást is észleltünk a CRT minimális csökkenése ellenére.

Megbeszélés

Vizsgálatunk megerősítette azt a klinikai tapasztalatot és vizsgálati eredményeket, miszerint az anti-VEGF-kezelés hatékonyan csök­kenti a makula kóros folyadék gyülemét és stabilizálja, illetve javítja a látást. Több tanulmány is megállapította, hogy az nAMD változó aktivitásából eredő CRT-ingadozás negatív hatással van a végső látóélességre az anti-VEGF-terápiában részesülő betegeknél (18). Bár a retina bármelyik szöveti kompartmentjében bekövetkező fluktuáció negatív hatással van a látóélességre, az intraretinalis folyadéknak van a legrosszabb hatása a funkcióra. A vizsgálatok azonban eltérő eredményeket mutattak ki ezzel a korrelációval kapcsolatban, és úgy tűnik, hogy a CRT mégsem olyan pontos előrejelzője a látásfunkciónak (19). Valójában az egyéb paramétereket, például a folyadék elhelyezkedését, a fibrózist és az egyes retinarétegek integritását figyelembe vevő vizsgálatok pontosabbak lehetnek. A CRT önmagában azért nem jó biomarker, mert a különböző retinarétegeket egyben veszi figyelembe, amik önmagukban befolyásolhatják a funkcionális eredményeket. Különösen az intraretinalis cisztoid űrökről mutatták ki, hogy a többi folyadékjellemzőhöz képest a legnagyobb hatással van a CRT-re és a funkcióra (20). Az intraretinalis ciszták a kiinduláskor már meglévő retinakárosodást vagy az nAMD agresszívebb formáját jelezhetik, ami csökkenti a látóélesség helyreállításának lehetőségét. Ezen okok miatt fontos a retina rétegeiben lévő folyadékok eloszlásának elemzése nAMD-ben. Megkülönböztethetünk IRC-t (Intraretinal Cystoid Fluid, intraretinalis cisztoid folyadék), SRF-et (Subretinal Fluid, szubretinális folyadék), és PED-et (Pigment Epithelial Detachment, pigmenthám-leválás). Ér­de­mes ezeket a folyadéktereket külön is részletesebben áttekinteni (21).

Intraretinalis cisztoid folyadék

Az IRC a retina belső rétegeiben felhalmozódó cisztoid folyadékként definiálható, amely jellemzően fokozott retinavastagsággal jár együtt vagy hiporeflektív cisztoid űrökként ábrázolódik. Az IRC általában a 2. és 3. típusú MNV-vel függ össze, de a betegség későbbi stádiumában az 1. típusú MNV-ben is előfordulhat. Számos átfogó irodalmi áttekintés az IRC-t a legfontosabb negatív prognosztikai biomarkernek minősíti nAMD-ben, amely a látásvesztés és a fibrózis vagy atrófia kialakulásának nagyobb kockázatával jár együtt (22). Az ezeken felül megjelenő cisztózus degeneráció már kezelést nem igényel, rossz funkcionális prognózist jelent. A külső retinalis tubuláció gyakran megfigyelhető, negatív prognosztikai jel, elsősorban a hosszú távú követések során (23). A kezelés kiindulásakor már meglévő/perzisztáló IRF negatív hatással van a kezelés elkezdése után várható BCVA-ra. Lokalizációt tekintve fontos, hogy a folyadék érinti-e a foveát, mivel a hiányzó, vagy csak extrafoveális elhelyezkedésű folyadék jobb prognózisú. A post hoc Harbor tanulmány szerint volumenfüggő az IRF hatása a visusra (20).

Subretinalis folyadék

Az SRF a fotoreceptorok külső határa és az RPE belső határa között megjelenő exsudáció. Az SRF a leg­gyakoribb folyadéklokalizáció az 1. típusú MNV-ben, és előfordulhat a 2. típusú MNV-vel összefüggésben is. A 3. típusú MNV-ben az SRF általában a PED fölötti IRC-vel együtt található. Az SRF jelenléte gyakran jobb látási eredményekkel és alacsonyabb atrófiaaránnyal jár, függetlenül az intravitreális kezelés gyakoriságától. Az ilyen szemek nagy része jól reagál treat and ex­tend kezelési algoritmusra (24). Fontos megjegyezni, hogy az SRF-nek az IRF-hez képest kevésbé egyértelmű a megítélése. Nincs negatív korreláció a látóélességgel 1 év távlatában. A második évnél Jaffe szerint a látóélességre jó hatással van, az 5. évnél a fovea alatti SRF esetén jobb volt a látóélesség, mint nélküle (25–27). A 2. táblázatban foglaltuk össze az egyes folyadékterek látást befolyásoló jelentőségét.

Sub-RPE folyadék, PED

A PED-et az RPE és a Bruch-membrán belső kollagénrost rétege közötti elválása jellemzi. Az elválás által létrehozott helyet drusenoid anyag, savós exsudátum, vér, fibrovaszkuláris szövet vagy a fentiek kombinációja foglalja el. A drusenoid PED-ek leginkább a nem neovaszkuláris AMD-ben fordulnak elő. A szerózus PED-ek jellemzően az AMD neovaszkuláris formájához társulnak. Úgy tűnik, hogy kevésbé fontos a nAMD-ben szenvedő betegek látásprognózisa szempontjából, mint az IRC vagy az SRF jelenléte. A vaszkuláris PED-ek az 1. típusú (sub-RPE) neovaszkularizációval és nedves AMD-vel társulnak, és nagyobb látásvesztési kockázattal járnak. A fibrovaszkuláris PED az okkult MNV egy alcsoportja. AMD-s szemekben nem ritka, hogy többféle PED-típust látunk egyazon szemben.

Korábbi vizsgálatok eltérő korrelációt mutattak a CRT és a BCVA kapcsolatában

Eredményeink alapján önmagában a CRT nem megbízható prognosztikai faktora a várható funkciónak nAMD-ben. Habár a CRT a leg­gyakoribb és a legkönnyebben meghatározható OCT-paraméter, ma már más kvalitatív és kvantitatív biomarkerek pontosabb előrejelzői a betegség aktivitásának, kiváló prognosztikai értéket és útmutatást nyújtanak az individuális terápiás döntésekhez (28). A folyadékterek változásán túl a retina érszerkezeti változásai is részben magyarázatot szolgáltatnak az anatómiai és funkcionális eredmények eltéréseire (29–31)
Különösen érdekesek a retinalis folyadékterek korai változásai: Gigon és munkatársai 1 héttel és 1 hónappal az első injekciót követően elemezték a retina vastagságát, és azt tapasztalták, hogy az egy hónapnál már recidívát mutató esetekben is sokszor jó morfológia látszott 1 hétnél, ám egy hónapra már ismét jelentős folyadékmennyiség újult ki (32). Ma már elérhető az otthoni OCT-készülék is, amellyel a páciens akár naponta mérheti meg a saját retina vastagságát, így feltárhatók azok a változások, amely alapján az egyéni kezelési terv pontosítható (33).
A hosszú távú eredmények tekintetében egyértelművé válik, hogy az atrófia uralja a képet, így ebben a fázisban már a látóélességgel nincs korrelációban a CRT (26, 27). A sorvadás miatt kifejezetten elvékonyodik a makula a Seven-Up-tanulmány szerint is, amelyben azt találták, hogy a VEGF-gátlóval kezelt betegeknél a 2. év végére az esetek 95%-ában, és 7. év végére 100%-ban jelentős atrófia alakult ki (27). Ugyanezen tanulmány szerint 170 µm-re csökkent a neuroretina átlagos vastagsága a 7. év végére, amely jelentősen elmarad a normális állapottól.

Következtetések

Annak ellenére, hogy fejlett képalkotási technikák és kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre, az nAMD még mindig a vezető vaksági okok közé tartozik Magyarországon is.
Saját kutatásunkban elemeztük a CRT és BCVA összefüggését anti-VEGF-kezelés vonatkozásában, kisebb, klinikai beteganyagon. Munkánkban a retinalis folyadék és látóélesség közötti változást vizsgáltuk. Saját eredményeink kapcsán anti-VEGF-kezelés megkezdése előtt alacsony korrelációt találtunk, míg a kezelés 12. hónapjában és a két időpont közötti változásban korreláció nem volt kimutatható a CRT és a BCVA között. A képalkotó technikák javulása mellett egyre több biomarker válik ismertté, amelyek komplex értékelése meghaladja a vizsgáló orvos lehetőségeit, ugyanakkor új utakat nyit meg a mesterséges intelligencia bevonása a képelemzésbe így előmozdítva a kezelési eredmények optimalizálását (34, 35).

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy eredeti közleményük megírásával kapcsolatban nem áll fenn velük szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.