Az uvealis melanoma

Az uvealis (iris, corpus ciliare, chorioidea) melanoma egy alapvetően ritka, de a szemben primeren előforduló rosszindulatú daganatok közül a leggyakoribb, amelynek pontos etiológiája mindmáig ismeretlen. Incidenciája évente nagyjából 6/millió fő (3). Az ismert rizikófaktorok közül említést érdemel a kor (az idősebbek körében gyakoribb, 70 éves korban van a csúcsincidencia), a bőr pigmentáltsága és a nem (4). Prediszponáló tényező a congenitalis melanosis és naevus jelenléte, valamint a BAP-1 (BRCA1 Associated Protein-1) mutáció (11). Az uvealis melanomák diagnosztikája az esetek többségében klinikai vizsgálaton alapszik. A terápiát a daganat méretétől és elhelyezkedésétől függően állapítjuk meg: amennyiben lehetséges, szemmegtartó kezelésként brachyterápiát (sugárzó izotópot tartalmazó plakkterápia) ajánlunk a betegeknek (4, 9), illetve 2023 decemberétől akár külső besugárzást követő vitrectomiát is alkalmazhatunk, amelynek során eltávolítjuk a daganatot (endorezekció) (1). Ha a daganat vastagsága a 7 mm-t meghaladja, és a látóideghez túl közel (2 mm-en belül), vagy a corpus ciliarét nagymértékben érintően helyezkedik el, illetve túl nagy alapterületű (>16 mm), vagy a szem már fájdalmas és vak, akkor a betegnek enucleatiót javaslunk (7).

A közelbesugárzás története

A brachyterápia megjelenése előtt a diagnózis pillanatában eldöntetett a kezelés is: a szemgolyó eltávolítása (5, 10). Mivel maga az enucleatio egy radikális beavatkozás, amely végleges állapotot eredményez, és a beteg életminőségét is befolyásolja, ezért a konzervatív terápia gondolatával mindig is sokan foglalkoztak. A chorioidea-melanomával diagnosztizált betegek szemének megmentése már évszázados gondolat. A közelbesugárzás lehetősége előtt, csak olyan próbálkozások voltak, amelyek nem hozták meg a kívánt eredményt: a daganatot diathermiával, applikációval, fotokoagulációval, irradiációval vagy ezek kombinációjával igyekeztek elpusztítani. Problematikus ezen módszerekkel kapcsolatban, hogy csak akkor képesek az intraokuláris daganatok elpusztítására, ha a daganattal együtt a szemet is roncsolják. Ezek az eljárások ezen túlmenően azért is voltak vitatottak már szűk fél évszázaddal ezelőtt is, mert a szem megtartása mellett csak azon elváltozások kezelésére voltak alkalmasak, amelyek malignus mivolta megkérdőjelezhető volt (10).
A szemészeti brachyterápia, vagyis a közelbesugárzás története egészen 1915-ig nyúlik vissza, amikor Deutschmann mesothorium-kapszulákat, azaz radium-228 izotópot alkalmazott szemben lévő daganatok kezelésére (2). Másfél évtizeddel később, egy 1930-ban publikált tudományos cikk szerint Foster Moore intraokulárisan elhelyezett radonmagokkal kezelt sikeresen daganatot. Foster Moore már akkor, azaz csaknem 100 évvel ezelőtt leírta, hogy az áttétképzésre feltehetően nincs befolyással a terápia (6).
Az első szemorvos, aki sugárzó plakkokkal gyógyított kötőhártya-melanomát, Stallard volt, 1939-ben. Stallard kobaltot használt, azonban ennek a gamma sugárzó elemnek a súlyos szövődményei megkívánták, hogy másfajta sugárzó anyagot használjanak. Nem csupán a szem egészséges szöveteire volt káros hatással, de a műtői személyzetre is veszélyes volt (5).
A Ru-106 a ruténium egy mesterségesen előállított radioaktív izotópja, amelyről először 1949-ben tettek említést, hogy közelbesugárzásra alkalmas lehet. A Freundlich által leírt sugárzó elemről leírták, hogy alkalmas a daganat elpusztítására anélkül, hogy a környező szövetekre túlzottan nagy roncsoló hatást fejtene ki, valamint a szemlencsére is kevésbé káros (5). A „brachy” görög eredetű kifejezés, amely rövid távolságot jelent. A Ru-106 applikátorokat Peter Lommatzsch vezette be az 1960-as években (8). A ruténium izotópjának felfedezése és a közelbesugárzás módszerének kidolgozása teremtette meg azt a lehetőséget, ami addig elképzelhetetlen volt, hogy a szemben lévő daganatokat a szemgolyó eltávolítása nélkül is hatékonyan tudják kezelni. Napjainkban a brachyterápia a leggyakoribb módszer az uveális melanoma kezelésére, Európában a ruténium-106, míg az angolszász országokban a jód-125 applikátorok a legelterjedtebbek.
A Ru-106 egy béta-sugárzó, elektront emittáló izotóp. A béta-sugárzás egy közepes energiájú sugárzás, amelynek során a felszabaduló elektronok szöveti áthatoló képessége kicsi, a bőr felső rétegeiben elnyelődnek. Ennek legnagyobb előnye, hogy a szemben lévő, illetve a szem körüli egészséges szöveteket kíméli viszonylag alacsony tumorkiújulási ráta mellett, valamint az egészségügyi személyzetre sem veszélyes. Az izotóp felezési ideje 373,59 nap. Az izotópot ezüst applikátorba ágyazzák, a külső ezüstréteg a sugárzás 95%-át elnyeli. Az applikátoroknak 16 különféle típusa létezik 11 és 25,4 mm átmérő között. Maximális felhasználhatósági idejük 18 hónap, és maximum 50 sterilizálási ciklus ajánlott. Biztonsággal 5 mm-es prominenciáig alkalmazhatóak, 5 és 7 mm között pedig egyéni elbírálás szerint ajánlhatóak az intraokuláris daganatok kezelésében. A Ru-106 brachyterápia kombinálható más kezelési módszerekkel is uvealis melanoma esetén, például transzpupilláris termoterápiával, valamint ritkábban más izotópokkal együtt is alkalmazzák, például gamma-sugárzó kobalt-60-nal vagy jód-125-tel (8).
A közelbesugárzás effektivitásáról kapott eredmények ígéretesek voltak Lommatzsch 1986-ban közölt tanulmánya szerint, amelyben 20 éves távlatból közölt eredményei szerint sikerrel kezelhetőek a kis és közepes méretű daganatok. Tapasztalatai alapján a nagyobb méretű daganatok is kezelhetőek vagy a terápia kiegészítésével (fotokoaguláció), vagy egy második besugárzással két lépcsőben (5). Miután ez az új módszer hatékonynak bizonyult 10-15 éves távlatból is, egyre szélesebb körben érdeklődtek iránta: ígéretes gyógyulási és mortalitási adatokat közölt a lipcsei, esseni és hamburgi szemklinika is. A nemzetközileg is bíztató eredményeket látva Magyarországon is úgy döntöttek, hogy bevezetik az új, szemgolyót megőrző kezelési módszert (10). A legelső műtétre hazánkban 1986 decemberében került sor.

A ruténium-106 brachyterápia első évei hazánkban

Alberth Béla professzor legelőször a németországi Rostockban látta, hogy létezik a ruténiumapplikáció, mint eljárás. Az ígéretes eredményeket látva, a Minisztériumtól kért anyagi támogatást: az applikátorokat ekkor csak valutáért lehetett megvenni, 10 millió forintnak megfelelő összegbe kerültek. Ez akkoriban annyira drága volt, hogy a fentebb említett 18 hónap felhasználási idő gyakorta kitolódott, így kétéves applikátorokat is felhasználtak. Ez azt jelentette, hogy akár 2, illetve 3 hétig is bent voltak az applikátorok, hogy a leadott sugárdózis az ajánlásnak megfelelő optimális dózis legyen. A legelső sorozat négyféle applikátort tartalmazott: két kereket, egy cornea kivágottat és egy opticus kivágottat. Számos, addig nem a rutin részeként ismert speciális engedély volt szükséges a használatukhoz: az elhelyezés, a szállítás és a sterilizálás lépései szigorúan szabályozottak voltak. Az applikátorokat akkor is és ma is ólomtégelyekben tárolták és szállították a műtőbe. Napjainkban ötféle applikátorral dolgozunk: három kerek applikátorral és kétféle opticus kivágottal (1. ábra, 2. ábra).
Kezdetben a chorioidea-melanoma ruténiummal való kezelése két centrumban zajlott: Budapesten Marek Péter végzett applikációt, Debrecenben Alberth Béla és Berta András. Az 1986-os indulást követő 5-6 évvel később Debrecenben a gyermekszemészeti onkológiában is rendszeresen alkalmazták a Ru-106 applikátorokat: retinoblastomát is gyógyítottak vele. Mivel a retinoblastoma gyakorta kétoldali és a szimpátiás oftalmia is veszélyeztette a másik szemgolyót, ezért itt még inkább küzdelmes volt a lehető legtöbb látást megőrizni. Az elsőként felfedezett szemnél sokszor mérethatáron felül volt a tumor, ekkor lézerterápiával is próbálkoztak a közelbesugárzás mellett. A későbbiekben úgy alakult, hogy a gyermekszemészeti onkológiai centrum Budapest lett, a felnőttkori intra­okuláris tumorok központjává pedig Debrecen vált.

A betegek diagnosztizálása és a kezelés menete a 40 év alatt némileg módosult. A kivizsgálás alapját képezte a réslámpás vizsgálat mellett az ultrahang és a fluoreszcein-angiográfia (FLAG). A legjelentősebb vizsgálat az ultrahang volt. Akkoriban nem volt minden kórházban, csak a nagy központok rendelkeztek vele, így sok esetben azzal a kérdéssel küldték a retinaleválásos betegeket, hogy van-e a leválás mögött tumor, különösen akkor, ha szakadás nem volt látható. Az ultrahangot használták a műtéti tervezéshez is, ugyanis a méret határozza meg, hogy melyik applikátort és mennyi ideig kell alkalmazni. A 90-es években maximum 5 mm-es prominenciáig (chorioidea-excava­tioval együtt) és 15 mm-es alap átmérőig lehetett brachyterápiát végezni. Ritkán, leginkább monoculus betegnél, 1-1 mm-rel kitolták ezt a határt. Napjainkban az a szabály, hogy 5 mm-ig biztonsággal elvégezhető a közelbesugárzás, e felett 7 mm-ig pedig egyéni elbírálás szerint döntünk a kezelésről. Ha az ultrahang B fejét kiegészítették egy vízelőtétes zsákkal, akkor az elülső szegmentumban található uveamelanomát is látótérbe tudták hozni. Ma már ehhez külön UBM (ultrahang biomikroszkópos) fejet használunk. A 90-es években nem volt egyszerű egy FLAG-vizsgálat során létrehozott képet kézhez kapni, a készülékhez rögzített kamera által készített felvételeket elő is kellett hívni. A vizsgálathoz teljes sötétségre volt szükség, ami eleinte nem volt adott, így a vizsgálatokat sötétedés után végezték, mert a fotólabor vizsgáló része technikai problémák miatt nem volt besötétíthető. A fekete-fehér képek készítéséhez összegyűjtötték a betegeket, hogy egyszerre több felvételt tudjanak előhívni. Jelenleg a FLAG-vizsgálat már nem a mindennapi rutin része az intraokuláris tumorok diagnosztikájában. Az elülső szegmentum daganataiban elengedhetetlen vizsgálat volt a Lange-módszer, amelynek során retroilluminációs technikával láthatóvá lehetett tenni az iris és a corpus ciliare területében található tumoros szövetmasszát.
A brachyterápia retrobulbaris érzéstelenítésben történt a kezdetektől egészen a közelmúltig, jelenleg lehetőség szerint az applikátorok beültetését már altatásban végezzük, s amennyiben indokolt az eltávolításukat is. Műtéttechnikai szempontból maga az eljárás elsajátítása nem volt bonyolult művelet, a beavatkozást a mai napig hasonlóan végezzük, azonban akad néhány különbség, újítás. A 90-es években nagyon sok myopiaellenes műtétet végeztek, így rengeteg fascia lata szalag volt elérhető. Az applikátor rögzítését egy ráerősített fascia lata szalaggal biztosították. Napjainkban nemzetközi mintára a keresztöltést alkalmazzuk. A műtéti tervezéshez a Lange-lámpát használták, valamint intra- és poszt­operatíve ultrahanggal ellenőrizték az applikátor pontos és megfelelő helyét. Amennyiben nem volt megfelelő helyen az applikátor, az egy újabb műtétet indikált, amelynek során újrapozícionálták.
Eleinte évente körülbelül 5-10 műtétet végeztek. Ez a szám a mai kb. 80-hoz képest eltörpül, de a 90-es években, amíg új eljárás volt a brachyterápia Magyarországon, sok beteg még a szemeltávolítást választotta. Ennek egyik oka az volt, hogy volt egy félelem az új eljárás megbízhatóságával kapcsolatban (akkor még Németországban is viszonylag újfajta kezelésnek számított), másrészt a kontrollok minden egyes alkalommal többnapos befekvéssel és kivizsgálással jártak, eleinte havonta. Napjainkban az orvostudomány sokkal dinamikusabban fejlődik, és a páciensek könnyebben elfogadják az újabb eljárásokat is.
Nagy különbség van abban, ahogy a műtéteket követő kontrollvizsgálatokat végezzük. Eleinte a páci­en­sek havonta jöttek ellenőrzésre, amelynek mindig része volt az ultrahang és a FLAG-vizsgálat is, mindez osztályos bentfekvés mellett. Akkoriban lehetőség volt ezáltal az áttétkeresés megszervezésére intézményen belül: fél évente hasi ultrahang, laborvizsgálat, évente mell­kasröntgen volt szükséges, valamint a 90-es években rutinszerű vizsgálat volt a csont­szcintigráfia is a metasztázis-keresés részeként. Ezt a vizsgálatot ma már nem javasoljuk a betegeinknek rutinszerűen. A 90-es években ritkaságszámba ment, ha áttétes beteg jött vissza vizsgálatra. Évtizedekkel ezelőtt ezek a betegek nem jöttek vissza szemészeti kontrollra, akkoriban az áttétes uveamelanoma tisztán onkológiai esetként volt kezelve. Ennek következményeképp nem tudták pontosan, milyen arányban diagnosztizáltak áttétet a betegeknél. Ezzel szemben napjainkban megjelennek szemészeti kontrollvizsgálaton is az áttéttel diagnosztizált páciensek, és az EESZT lehetővé teszi, hogy a betegek leleteit nyomonkövessük, szükség esetén a megfelelő központba irányítsuk őket.

Hazai eredmények

A hazai eredmények feldolgozása folyamatos. Jelenleg a 2015-ös és a 2016-os év eredményeit mutatjuk be legalább 10 éves követési idővel. A vizsgált két évben összesen 173 újonnan chorioidea-melanomával diagnosztizált beteg jelent meg klinikánkon, 2015-ben 83, 2016-ban 90 beteg. A daganatokat az ultrahanggal mért prominencia alapján csoportosítottuk: a 3 mm-t el nem érő daganatokat kisméretűnek, 3 és 6 mm közöttieket közepes méretűnek, a 6 mm-től is nagyobb prominenciájúakat pedig nagyméretű tumornak vettük. Összesen 31 (17+14; 18%) kisméretű, 83 (40+43; 48%) közepes és 59 (26+33; 34%) nagyméretű uveamelanoma fordult elő a két év során. 2015-ben TTT-kezelést 7 betegnél, brachy­terápiát 63, míg enucleatiót primeren 17, szekunderen 16 esetben végeztünk. 2016-ban TTT-kezelésre 4, brachyterápiára 61, míg enucleatióra primeren 25, illetve szekunder módon 5 alkalommal került sor.
Az uveamelanoma jellemzője a korai, hematogén úton adott meta­sztázis. Leggyakrabban a májba ad áttétet (89%), de a tüdőbe (29%), csontba (17%), bőrbe és a subcutan szövetekbe (12%), valamint a nyirokcsomókba (11%) is szóródhat. Irodalmi adatok szerint a betegek kb. 50%-ában alakul ki metasztázis a diagnózistól számított 10 éven belül a kezelés típusától függetlenül (3). Saját beteganyagunkban 2015-ben a 11 éves követés során 23 beteg esetében jelent meg áttét, ami 27,7%-os előfordulásnak felelt meg, és 14 beteg halálozott el, ez 16,8%. 2016-ban a 10 éves követés során 21 beteg esetében került felfedezésre metasztázis, amely 23,3%-os előfordulást jelentett, és 15 páciens halálozott el, ami 16,6%-os mortalitásnak felelt meg. A vizsgált betegeknél a metasztázis a primer tumor diagnózisától számítva 1-8 év múlva került felfedezésre. Összesítve a két év eredményét 44 betegnél észleltünk áttétet, ami 25,4%-ot jelent, és 28 beteg hunyt el, amely 16,2%-os halálozási arányt eredményezett. A kisméretű tumorok esetén a metasztázis és a halálozás is 6,45%-nak adódott, míg közepes nagyságú daganatok esetében mindkét szám rosszabb arányt mutatott: az áttét 24,1%, míg a halálozás 12% volt. Nagyméretű daganatok esetében egyértelműen rosszabb volt a kimenetel: 37,3%-ban jelent meg metasztázis, és a mortalitás 28,8%-nak adódott.

Jövőbeli célok és lehetőségek – a brachyterápián túl

Elődeink céljait és nemes gondolatát Magyarországon az intraokuláris tumorellátásban tevékenykedők magukénak érzik: a szemgolyót és ha lehetséges, akkor értelmezhető látást is megmenteni. Több, mint egy évszázada született meg a gondolat, hogy az intraokuláris daganatos szemeket megmentsük úgy, hogy közben a daganatot elpusztítjuk. Ebben az évben, azaz 2026-ban 40 éves jubileumát ünnepeljük annak, hogy Magyarországon is képesek vagyunk betegek százait sikeresen kezelni (3. ábra). A nagyméretű (7 mm feletti) daganatokra azonban nem hozott megoldást a brachyterápia, az egyetlen megoldás továbbra is a szemgolyó eltávolítása maradt. A modern, fejlődő medicinában azonban jelenleg is azon dolgozunk, hogy minél kevesebb páciensen kelljen csonkoló műtétet végezni. Ezen elvet szem előtt tartva hazánkban immár harmadik éve újabb szemgolyót megőrző eljárást végzünk a daganatos betegek körében: 2023 decembere óta elérhető a külső sugárkezeléssel kombinált endorezekció. Ez az új eljárás megfelelően megválasztott helyzetekben megoldást nyújthat a nagyméretű daganatok esetében is, őseink, mestereink célját tovább öregbítve: megőrizni a szemgolyót.

Köszönetnyilvánítás

Hálás köszönetünket fejezzük ki Kolozsvári Lajos professzor úrnak és Lampé Zsolt igazgató úrnak, akik emlékeikkel, személyes történeteikkel hozzájárultak ahhoz, hogy cikkünk történelmi esszenciája megszülethessen. Továbbá emlékül ajánljuk Berta András professzor úrnak, aki az első műtétet végezte hazánkban, és jelentős szerepe volt abban, hogy ez az eljárás elérhetővé váljon a magyar betegek számára.