Bevezető

A pseudotumor cerebri (PC), más néven idiopátiás intracranialis hipertenzió (IIH), egy ismeretlen ok­ból kialakuló, emelkedett koponyaűri nyomással járó kórkép (1, 2). Leggyakrabban fiatal, fogamzóképes korú nők betegsége, akik jelentősen túlsúlyosak (3). Korábban a betegséget – nyilvánvaló intracranialis patológia hiányában – benignus intracranialis hipertenziónak is nevezték, habár a betegség korántsem jóindulatú (4). A nyomásfokozódás következtében fellépő fejfájás lényegesen ronthatja az életminőséget (5). A korábban jellegzetesnek gondolt fejfájási „mintázat” (ébredéskor, fekvő helyzetben fokozódó fájdalom) helyett manapság egyre inkább az epizodikus, illetve krónikus migrénre hasonlító fejfájást tartják jellemzőnek. Ennek kezelése önmagában is nehéz lehet, amit sokszor tovább ront a túlzott gyógyszerhasználat miatti fejfájás (6).
Az emelkedett koponyaűri nyomás jellegzetes szemtükri lelete a kétoldali papillaödéma (1, 7). Az elhúzódó papillaödéma – hasonlóan a glaukómához – kezdetben a perifériás látótér szűkületét okozza, ami a betegben nem feltétlenül tudatosul (1. ábra).

Amennyiben nem társul fejfájás a betegséghez, még nehezebben épül fel a betegségtudat. Ezért van kiemelt jelentősége, hogy a szemorvos a betegnél és a társszakmák képviselőinél is tudatosítsa a papillaödéma jelentőségét, mielőtt a perifériás látás irreverzibilisen károsodik. Amikor már a centrális látás is érintetté válik, a teljes kétoldali vakság elkerülése komoly kihívás (1, 7, 8).
A kóros elhízás előfordulási gyakoriságának növekedésével számolnunk kell a betegek számának emelkedésével (9). A betegség kezelése jelentős terhet jelent a betegnek és az ellátórendszernek egyaránt (10).
A pseudotumor cerebri kizárásos diagnózis. A jellemző betegcsoporton túl egyéb életkorban, férfiak és gyermekek esetében is találkozhatunk pseudotumor cerebrivel (11, 12). Ezekben az esetekben még körültekintőbben kell a kivizsgálás során eljárnunk, hogy a koponyaűri nyomásfokozódás hátterében megbúvó esetleges egyéb okokat tisztázhassuk. Ugyanígy a fenti állítás megfordítva is igaz: ha egy fiatal, túlsúlyos nőbeteg szemfenéki vizsgálata során papillaödémát látunk, az intracranialis nyomásfokozódás egyéb okainak kizárása elengedhetetlen, mielőtt a pseudotumor cerebri diagnózisát kimondjuk (1, 7).
Közleményünkben bemutatjuk a pseudotumor cerebri kórélettani hátterét, kialakulásának igazolt és feltételezett mechanizmusait, jellemző tüneteit. Részletezzük a diagnózis lépéseit és áttekintjük a terápiás lehetőségeket.

Kórélettan

Az agy artériás és vénás keringése, liquor cerebrospinalis

Az agy vérellátását a két arteria carotis interna és a két arteria vertebralis biztosítja, amelyek az agyalapon a circulus arteriosus Willisiit képezik. A két arteria carotis interna a féltekék elülső kétharmadát, a vertebro-basilaris rendszer a hátsó agyterületeket látja el vérrel (13).
A vénás vér a dura mater által határolt, endothellel bélelt öblökbe, a durális sinusokba ömlik. A sinus sagittalis superior a nagyagysarló (falx cerebri) felső szélében halad hátrafelé, majd – miután a sinus sagittalis inferior is csatlakozott hozzá – a jobb és bal oldali sinus transversusban, majd a sinus sigmoideusban folytatódik. Az agyalapi vénák vérét a vena cerebri magna gyűjti össze. A vénás vér nagy része a vena jugularis internán keresztül hagyja el a koponyát (13).
A liquor cerebrospinalis az agykamrák üregeit, valamint az agyat és a gerincvelőt körülvevő subarachnoidealis teret kitöltő világos, színtelen folyadék. Normál körülmények között a liquor nyomása reprezentálja az intracranialis nyomást a központi idegrendszerben. Az agykamrákat bélelő érfonat, a plexus chorioideus termeli. Ionösszetétele a vérplazmáéhoz hasonló, glükóz koncentrációja a vérplazmáénak fele, fehérjét pedig csak nyomokban tartalmaz. A koponyaűri nyomás szabályozásán kívül fontos szerepe van az agy mechanikai védelmében és az agyszövet táplálásában, illetve toxikus anyagcsere-végtermékek eltávolításában is (14).
A koponya belső térfogata összesen ~1700 ml, az agy (~80%), vér (~10%) és liquor (~10%) tölti ki. A Monro–Kellie-elv szerint a koponya egy merev falú tartály, nincs lehetősége térfogati növekedésre. Ha valamelyik intracranialis komponens térfogata növekszik, valamelyik másik összetevő(k) térfogatának csökkennie kell az egyensúly érdekében. Ha ez a kompenzatorikus mechanizmus kimerül, a koponyaűri nyomás szükségszerűen nő. Így okozhatnak intracranialis nyomásemelkedést a koponyán belüli térfoglaló folyamatok, különböző etiológiájú agyödémák (vazogén, citotoxikus, interszticiális), a vénás elfolyás akadályozottsága, illetve a különböző okokból megnövekedett liquortér. Ez utóbbi hátterében az agy-gerincvelői folyadék termelődésének és felszívódásának/elvezetésének egyensúlyzavarai állhatnak (15, 16, 17).

A pseudotumor cerebri kialakulásában szerepet játszó feltételezett mechanizmusok

Egy feltételezett mechanizmus a sinus transversus disztális szakaszának vagy a sinus sigmoideusnak a szűkülete (2. ábra) (18). Ez cerebrális vénás nyomásfokozódást és csökkent liquor felszívódást okozhat. Farb és munkatársai a vizsgált PC-betegek 93%-ában találtak kétoldali vénás sinus szűkületet, szemben a kontrollcsoportban leírt 7%-kal. Hasonló eredményre jutottak más szerzők is (19).

Jelenleg még nem tisztázott, hogy a sinusszűkület elsődleges oka lenne az intracranialis nyomásfokozódásnak, vagy inkább annak következményének tartható. Egyre több publikáció jelenik meg azonban olyan eredményekkel (és saját betegeinkkel szerzett tapasztalatok is megerősítik azokat), hogy a vénás sinusok szűkületének sebészi megoldása az intracranialis nyomás normalizálódásához vezetett PC-betegekben (lásd bővebben a Terápia részben).
Egy másik elmélet szerint a betegség kialakulásában az obesitas következtében megnövekedett abdominális nyomás játszhat szerepet (20). Az ennek következtében megemelkedő centrális vénás nyomás gátolhatja az agy felől a vénás vér visszaáramlását, ennélfogva okozhat intracranialis vénás nyomásemelkedést. Ezt az elméletet támasztja alá az a tény is, hogy a leghatékonyabb terápia napjainkban is a testsúlycsökkentés (21, 22). A két teória össze is kapcsolódhat oly módon, hogy az elhízás kapcsán emelkedett vénás nyomás bizonyos predilekciós helyeken a sinusok összenyomódását okozza, és az így kialakult szűkület aztán tovább súlyosbítja a vénás elfolyás akadályozottságát. Ezt támasztják alá azok az adatok is, amelyek szerint az elhízás mértéke egyenes arányban áll a sinusszűkületek mentén mérhető nyomásgrádienssel (23).
Oki szerepet tulajdonítanak továbbá az A-vitaminnak és származékainak (pl. retinol), miután PC-betegek liquormintáiban jellemzően magasabb A-vitamin, retinol, illetve retinolkötő fehérje (RBP) szintet találtak. Feltételezések szerint ezek az anyagok a liquor felszívódását gátolhatják (24).

A pseudotumor cerebri tünetei, diagnózisa

Klinikai tünetek

A betegek leggyakoribb panaszai a következők: fejfájás, hányinger/hányás, pulzusszinkron fülzúgás, kettőslátás, tranziens vizuális obs­kuráció (3, 7). Ez utóbbi – főleg helyzetváltoztatást követően észlelt – pár másodpercig tartó látáskiesést jelent, amelyet a látóidegfő átmeneti iszkémiája okoz. A fejfájás és a hányinger a dura mater feszülésének következménye. A fejfájás jellege a krónikus migrénnel mutathat hasonlóságot, ezért elhúzódó fejfájás kivizsgálása során az idiopátiás intracranialis nyomásfokozódásra is érdemes gondolni (25).
A kettőslátás hátterében a nervus abducens parézise állhat (27). A VI. agyideg érintettsége úgynevezett „nem lokalizáló” neurológiai jel, nem fokális gócjel. Az agyideg a híd és a nyúltvelő határán elhagyva az agytörzset szabadon halad a subarachnoidealis térben. A clivus tetején, a Dorello-csatornán áthaladva az ideg kötőszöveti szalagokkal rögzített, ezért intracranialis nyomásemelkedés során, amikor az egész agytörzs lefelé (kaudális irányban) tolódik, a vékony ideg vongálódhat. A nervus abducens a laterális egyenes szemizom beidegzéséért felelős. Csökkent működésének következtében az érintett oldalon a bulbus befelé fordul, horizontális mozgások során abdukcióban elmarad. Ez okozza a kettőslátást.
Szemészeti vizsgálat során kétoldali papillaödémát látunk a szemfenéken (1, 7). Az emelkedett intracranialis nyomás ún. passzív ödémát okoz, vagyis nem az érfal károsodása a folyadékfelhalmozódás elsődleges oka. Mivel a koponyán belül és a nervus opticus körül a subarachnoidealis tér folytonos, az intra­cranialisan megemelkedett nyomás áttevődik erre a folyadéktérre és gátolja a nervus opticus rostjaiban az axoplazma áramlását, ami így megrekedve okozza a papillaödéma jellegzetes képét. A következő jellemzőket érdemes figyelni: elmosódott papillaszél, kitöltött értölcsér mellett a papilláris idegrostréteg ödémája, vérbősége; a vénák kanyargóssá válnak, vérzések, gyapottépés gócok jelenhetnek meg; peripapilláris cirkumferenciális retinaredők jelezhetik az ödéma lap szerinti terjedését, illetve choroidea-redők láthatóak, ha a hátsó bulbusfal kifejezetten deformálódik. Amennyiben a papillaödéma krónikusan fennáll, az axonvesztés és a látóidegfő kötőszövetes átépülése következtében a papilla ödémája csökken, ezzel együtt dekolorálttá válik. Ebben a stádiumban a koponya képalkotó vizsgálata is a látóideg atrófiáját mutatja (27).
A funduskép alapján a papillaödéma aktuális mértéke a Frisén-skála szerint rögzíthető a leletben. A skála 0-tól 5-ig terjed, az egészséges papillaképtől a súlyos fokú papillaödémáig (3. ábra) (28).

Számszerűsítve a papilla prominen­ciájának mértékét megadhatjuk dioptriában (direkt szemtükör Rekoss-korongjával mérve), vagy a manapság már széles körben elterjedt OCT-készülék ad lehetőséget az ideg­rostréteg-vastagság, a teljes prominencia, illetve a következményes ganglionsejt-veszteség még pontosabb mérésére és követésre (29).
Az ödéma mértékének számszerűsítése mellett a látótérvizsgálat a leglényegesebb vizsgálati módszer a betegség követésére és a progresszió megítélésére (1, 7). Kezdetben a kétoldali megnagyobbodott vakfolton kívül látótérkiesés nem tapasztalható. A krónikusan fennálló emelkedett intracranialis nyomás azonban a perifériás látótér fokozatos beszűkülését okozza, míg végül a centrális látótér elvesztésével a teljes vakság fenyeget (1. A ábra). A preferált vizsgálati módszer a kinetikus (Goldmann) perimetria, amivel pontosan kirajzolhatók a látótérhatárok és scotomák.

Diagnosztikus kritériumok

A pseudotumor cerebri kizárásos diagnózis. A diagnosztikai kritériumokat Dandy állította fel 1937-ben (30), amelyet többször átdolgoztak, és jelenlegi formájában, mint módosított Dandy-kritériumok ismertek (1). Ezek a következők:

1. Intracranialis nyomásfokozódás jelei és tünetei észlelhetők a betegnél.
2. Nincs neurológiai eltérés (kivéve a n. abducens parézisét és a papillaödémát).
3. A koponya képalkotón nem látható eltérés kivéve, ami megfelel az emelkedett intracranialis nyomás következményének („empty sella”, kiszélesedett opticus hüvely, a hátsó bulbusfal ellapulása).
4. Emelkedett lumbális liquor nyitónyomás (>25 vízcm) mérhető.
5. Normál liquor laboratóriumi lelet (sem sejtszámbeli, sem kémiai eltérés nem igazolható).
6. Az emelkedett intracranialis nyomás semmilyen egyéb okkal nem magyarázható.

 Differenciáldiagnosztika

A pseudotumor cerebri vezető szemészeti tünete a kétoldali pangásos papilla. Egyoldali papilladuzzanat, ödéma hátterében számos eltérés állhat: hipertenzív retinopátia, a látóideg(fő) gyulladása (fertőzéses vagy immun eredettel), iszkémia (elülső iszkémiás opticus neuropá­tia), vénás törzselzáródás, tumoros vagy nem-tumoros infiltratív folyamatok (glioma, leukémia, limphoma, szarkoidózis), a látóideg kompressziója, metabolikus eltérések (pl. diabéteszes papillopathia), toxikus ágensek, genetikai rendellenességek (pl. Leber-féle örökletes látóidegbántalom – LHON), bulbus hipotónia. Promineáló papilla képét utánozhatja a papilladrusen is.
A koponya képalkotó vizsgálatnak egyértelműen ki kell zárnia a hydrocephaliát, térfoglaló folyamatot, meningeális érintettséget, a vénás sinusok trombózisát vagy bármilyen strukturális és vaszkuláris eltérést, ami emelkedett koponyaűri nyomást okozhat (1). Ezek alapján a legmegbízhatóbb képalkotó a kontrasztanyag adásával kiegészített koponya MRI-vizsgálat, MR-veno­gráfiával (MRV) (18).
A tipikus PC-beteg fiatal, túlsúlyos nő. Amennyiben a beteg ebbe a kategóriába nem illik (férfi, gyermek, vékony alkatú vagy menopauza utáni életkorban lévő nő), ki kell zárni azokat az intracranialis nyomásfokozódást kiváltó tényezőket is, amelyek ún. szekunder pseudotumor cerebri szindrómát okozhatnak: A-vitamin-túladagolás, bizonyos gyógyszerek (pl. tetraciklin típusú antibiotikumok, szteroidok vagy szteroid hirtelen, nem megfelelő ütemű leépítése), nagyfokú vérszegénység, veseelégtelenség (he­modialízis szövődményeként kialakuló centrális vénás nyomásemelkedés), alvási apnoe, endokrin betegségek (Addison-kór, mellékpajzsmirigy-alulműködés), lupus (SLE) (7, 12, 31).

Terápia

Testsúlycsökkentés

Elhízás mellett jelentkező pseudotumor cerebri esetén a leghatékonyabb terápia a fogyás (32, 33). Különösen a centrális elhízás csökkentése jár határozott előnyökkel (34). Nagyon fontos ezért, hogy a betegünk megértse betegségének lényegét és tudatosítsuk benne, hogy kizárólag a fogyás jelenti az állapot egyetlen „oki” terápiáját. A testsúlycsökkenés mértéke egyenes arányban áll az intracranialis nyomás csökkenésével (35). Ezzel párhuzamosan csökken a papillaödéma mértéke, javulnak a vizuális funkciók, csökken a fejfájás gyakorisága és mértéke, összességében javul az életminőség (21, 35). Sajnos a kilók leadásánál talán csak megtartani nehezebb az elért testsúlyt, és a legtöbb beteg 2-5 év alatt visszahízza a korábbi feleslegét (36, 37). Természetesen a súlycsökkenéstől csak elhízott betegek esetében várhatjuk a tünetek javulását. A fogyás sikerességéig rendszerint más kezelés is szükséges.

Gyógyszeres kezelés

A Pseudotumor cerebri elsővonalbeli gyógyszeres terápiáját a szájon át szedett acetazolamid jelenti (38). A gyógyszer a plexus choroideusban akár 50%-kal csökkentheti a liquor termelődését a karboanhidráz-enzim gátlásán keresztül (39). Igaz, e hatás eléréséhez a hagyományos diuretikumként való alkalmazás során megszokott dózis többszöröse szükséges (40). Az acetazolamid hatásosságát pseudotumor cerebriben multicentrikus, randomizált, placebokontrollált vizsgálattal igazolták (41). Terhesség, máj-, illetve veseelégtelenség jelent kontraindikációt. A kezdő dózis – a betegség előrehaladottságának függvényében – 2× vagy 3×500 mg, amit fokozatosan emelhetünk a napi maximális dózis eléréséig, ami 4 gramm naponta. Vérkép, máj- és vesefunkciók, elektrolitok szintjének rendszeres ellen­őrzése szükséges (22, 41), rendszerint folyamatos K-pótlás szükséges szájon át.
A topiramát elsősorban anti-epileptikumként és a migrén kezelésében használt hatóanyag. Egyéb tulajdonságai miatt azonban egyre gyakrabban alkalmazzák a pseudotumor cerebri kezelésében is (42). Karboanhidráz-gátló hatással bír, ezáltal csökkenti a liquor termelődését. Emellett mellékhatásként étvágycsökkenésről számoltak be, ami szintén előnyös PC-ben, és a társuló fejfájást is csökkentheti. Hatásosságát nagy esetszámú tanulmányban nem igazolták. Mellékhatásprofilja nem igazán kedvező, paresztézia, hányinger, fáradtság mellett chorioidealis effúziós szindróma is előfordulhat következményesen az elülső csarnok sekéllyé válásával és szekunder glaukómával (43).
Néhány éve elérhetőek a glukagon-típusú peptid-1 (GLP-1) analóg gyógyszerek, amelyek elsősorban antidiabetikumként kerültek kifejlesztésre, de „mellékhatásként” jelentős testsúlycsökkenést is meg­figyeltek (44, 45). A GLP-1 az emésztőrendszer által természetes módon kiválasztott hormon, amely mind emésztőrendszeri, mind pedig központi idegrendszeri folyamatok révén képes befolyásolni a kalóriabevitelt: A hasnyálmirigy inzulin kiválasztásának fokozásával csökkenti a vércukorszintet. A hypothalamusban, illetve az agytörzsben hatva mérsékeli az éhséget és fokozza a teltségérzetet, emellett lassítja a gyomor kiürülését, ami összességében csökkent kalóriabevitelt és súlycsökkenést okoz. Jelenleg Magyarországon két hatóanyag van forgalomban, a liraglutid és a szemaglutid. Ezek közül hazánkban testsúlycsökkentés indikációjával a liraglutid rendelhető, ezért elhízott pseudotumor cerebri betegek esetében is egyre többször alkalmazzák (45, 46).

Sebészi kezelési lehetőségek

Sebészi beavatkozás szükséges, amennyiben konzervatív módon a fejfájás nem uralható, illetve a látásromlás progressziója nem megállítható. Mivel a diagnosztikai folyamat során, végzett lumbálpunkció kapcsán a betegek időnként a panaszok enyhüléséről számolnak be, konzervatív terápia mellett lehetőség van időszakosan ismételt gerinccsapolást végezni. Ez természetesen csak átmeneti javulással járhat és az eredménye bizonytalan (47), ezért manapság nem végzik. Amennyiben a vizuális funkciók romlása progrediál, tartós megoldást hozó beavatkozásra van szükség. Dandy 1937-ben temporális cranialis dekompressziót végzett betegeinél (30). Ma már ez a beavatkozás nem javasolható. A választott sebészi megközelítéseket nagyban befolyásolja a beteg panaszainak mértéke. Amennyiben a beteg általános közérzete kielégítő, fejfájásának mértéke tolerálható, az emelkedett intracranialis nyomás „csupán” látásromlást okoz, a nervus opticus agyhártya burkának megnyitása (opticus hüvely fenesztráció) a nervus opticusra nehezedő túlnyomást megszüntetheti és így a látóidegrostok túlélését biztosíthatja (48, 49). A megfelelő gyakorlattal és technikával elvégzett opticus hüvely fenesztrációt biztonságos és hatékony eljárásként jegyzik az irodalomban. Meglepő módon az egy oldalon elvégzett fenesztrációs műtét több esetben mindkét oldali papillaödémát, sőt a fejfájásos panaszokat is enyhítette (50). Magyarországon ez a beavatkozás nem terjedt el.
Az elmúlt évtizedekben a legelterjedtebb megoldást a söntműtétek jelentették. A sönt egy vékony szilikon csőrendszer, amelyet a bőr alá beültetve képes elvezetni az agykamrákban rekedt, veszélyes túlnyomást okozó agyvizet egy másik testüregbe, ahol akadálytalanul felszívódhat. A legjobb eredményeket a hasüregbe vezetett ventriculo-peritonealis söntökkel publikálták (51). Magyarországon is sikerrel végzik ezt a beavatkozást (8). A söntműtét a manapság leggyakrabban alkalmazott műtéti megoldás pseudotumor cerebriben, eredményei meggyőzők. Sajnos azonban ritkán szövődményként fertőzés léphet fel, illetve a sönt anyaga is kiválthat immunreakciót (52). Veszélyt jelenthet továbbá a sönt esetleges elzáródása, szakadása is, ezért a betegnek kerülnie kell a szár nyú­lásával, feszülésével járó mozgásformákat és az erős fizikai megterhelést.
Az elmúlt években, hazánkban is egyre gyakrabban végeznek neurointervenciós beavatkozást a pseudotumor kezelésére igazolt cerebrális vénás szűkület esetén (53). Amennyiben a koponya MRI-vizsgálata felveti a sinus transversus vagy a sigmoideus szűkületét az intracranialis nyomásemelkedés hát­terében, cerebrális katéteres ve­no­gráfia során végzett manometria igazolhatja, hogy az érintett sinus szűkülete valóban jelentős nyomásgrádienst (>8 Hgmm) okoz. Ha ez bizonyítást nyer, egy következő ülésben történik meg a vénás stent beültetése szintén katéteres úton. A beültetést követően ismételt manometriával igazolható a nyomásgrádiens sikeres megszüntetése (18).
Extrém mértékű elhízás (a testtömegindex >35 kg/m2) esetén testsúlycsökkentő (bariátriai) műtét elvégzésének lehetősége is felmerül (54, 55, 56). A gyomor térfogatának csökkentésével elérhető az a mértékű testsúlyvesztés, amely a beteg panaszainak (különösen a fejfájás) megszűnését, a papillaödéma visszahúzódását, ezáltal kifejezett élet­minőség-javulást okozhat (57).

Következtetések

A pseudotumor cerebri a látás elvesztésével fenyegető és az életminőséget lényegesen rontó betegség. A szemorvos felelőssége a vizsgálat során a papillaödéma diagnózisa, majd a beteg neurológushoz irányítása, ahol az emelkedett koponyaűri nyomásfokozódás okai tisztázódhatnak. Amennyiben az emelkedett intracranialis nyomás hátterében nem találnak okot, a gyógyszeres terápiát el kell indítani, amellett, hogy a beteget fel kell világosítani a testsúlycsökkentés kiemelt fontosságáról. A papillaödéma mértékének rögzítése mellett a látótér rendszeres vizsgálata szükséges, mert a betegség progressziójának egyetlen jele a látótér szűkülete lehet. Ha a beteg kezelését neurológus kollégákra is bízzuk, a beteg rendszeres szemészeti kontrollvizsgálatáról a fentiek miatt nem szabad lemondanunk. Amennyiben a látási funkciók a gyógyszeres kezelés mellett is romlanak, a beteget magasabb szintű ellátóhelyre kell irányítani, ahol a sebészi terápia szükség esetén elvégezhető. Az „elhízás-járvány” terjedésével várhatóan egyre nagyobb számban találkozhatunk a mindennapi gyakorlatunkban pseudotumor cerebri beteggel, ezért a klinikai kép és a kezelés lépéseinek ismerete elengedhetetlen.

Nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy eredeti, összefoglaló, továbbképző közleménye megírásával kapcsolatban nem áll fenn vele szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.