Bevezetés

A glaukóma a látóidegfő progresszív megbetegedése, amely az excavatio jellegzetes megnagyobbodásával és következményes látótérkieséssel jellemezhető. A kórfolyamat lényege a retinalis ganglionsejtek pusztulása (1). A glaukóma kialakulásával és progressziójával többféle rizikófaktor hozható összefüggésbe (pl. életkor, genetikai prediszpozíció, myopia, intraocularis nyomás), de ezek közül csakis az intraocularis nyomást tudjuk orvosilag befolyásolni (2). A szemnyomást szemcseppel, szájon adott gyógyszerrel, lézerkezeléssel, illetve sebészi beavatkozással lehet csökkenteni.
A klinikai gyakorlatban legtöbbször elsőként szemcseppel próbálkozunk. A cseppek hatóanyagai elsősorban a csarnokvíz termelését csökkenthetik vagy a csarnokvíz-elvezetést fokozzák (3).
A zöldhályog szemcseppkezelés úttörőinek von Graefet és Webert tekintjük, 1877-től kezdték el alkalmazni a Pilocarpin cseppet szemnyomáscsökkentési céllal (4).
A további fontos lépést a csarnokvíz termelését gátló béta-receptor-blokkoló szemcseppek jelentették (5). A timolol 1979-től hosszú éveken át volt a szemcseppkezelés alapja és első választandó gyógyszerként használták (6).
A glaukóma szemcseppkezelésének a következő jelentős állomása a prosztaglandin-analógok szemnyomáscsökkentő képességének felfedezése volt.
Az első tanulmányt, amely a helyileg adott prosztaglandin-analóg molekula nyúlon tapasztalt szemnyomáscsökkentő hatásáról számolt be, 1977-ben publikálták (7). A szerzők között megemlítendő a magyar származású Bitó László is, akinek jelentős érdemei voltak az új hatásmechanizmusú szemnyomáscsökkentő molekula kifejlesztésében. A glaukóma kezelésében alkalmazott legelső prosztaglandin-analóg molekula a latanoproszt volt, amelyet az Egyesült Államok piacára 1996-ban vezettek be.

Hatásmechanizmus

Az elsődleges mechanizmus, amellyel a legtöbb prosztaglandin-analóg a szemnyomást csökkenti a csar­nokvíz nem konvencionális elfolyásának fokozása (8). A prosztaglandin-analógok a csarnokvíz­termelést nem gátolják. A la­ta­no­proszttal kiváltott uveoscleralis elfolyás-fokozódás és a következményes szemnyomáscsökkenés FP-receptorhoz kötötten alakul ki (9). A prosztaglandin-sav az FP-receptorhoz kapcsolódva a sugártestben és a sclerában különféle a mátrix metalloproteáz (MMP) enzim transzkripicióját fokozza és ezzel a kollagénstruktúrát változtatja meg (10, 11). In vitro és in vivo (állatkísérletes) tanulmányok eredményei szerint a prosztaglandin-analógok az MMP-aktivitás fokozása útján a sugártest és a sclera szöveteiben csökkentik a kollagénmennyiséget, ezzel az uveoscleralis elfolyás fokozódik és a szemnyomás csökken (12).
Magyarországon négy prosztaglandin-analóg szemcsepp érhető el; bimatoproszt (0,03%) latanoproszt (0,005%), tafluproszt (0,0015%) és a travoproszt (0,004%). Mindegyikük felépítése hasonló és a prosztaglan­dinF2-alfa-analógok előalakjai. Bio­lógiai hatásuk a prosztaglandin F (FP-) receptoron érvényesül. A latanoproszt, travoproszt és a tafluproszt észter formában van jelen a cseppben („pro-drug”), és a szaruhártyában lévő észteráz enzimek működésének eredményeképpen válnak biológiailag aktív formákká. Ezen három molekula az FP-receptor szelektív agonistája.
Ellentmondásos annak megítélése, hogy a bimatoprosztnak is savvá kell-e átalakulnia hatása kifejtéséhez (13). A bimatoproszt molekulát a prosztaglandin-analógok között a prosztamid-csoportba sorolják.
A vérkeringésbe kerülő biológiailag aktív latanoproszt-sav elsődlegesen a májban metabolizálódik és a vese választja ki. A humán plazmában 17 perc a féléletideje, így a latanoproszt csak a cseppentést követő egy órában mutatható ki a vérkeringésben.

Indikáció

Az FDA 2002-ben adta ki az engedélyt a prosztaglandin-analó­gok első választandó szerként va­ló használatára. A prosztaglan­din-ana­lógok számos előnyös tulajdonsággal rendelkeznek az egyéb, szemnyomáscsökkentő molekulákkal összevetve. Béta-blokkolókkal összehasonlítva a prosztaglandin-analógok előnye az, hogy nincs érdemi szisztémás mellékhatásuk. A prosztaglandin-analógok és a béta-blokkolók egyaránt tolerálhatók, az előbbieknek elnyújtott nyomáscsökkentő hatása lehetővé teszi a napi egyszeri adagolást. Míg a béta-blokkolók alvás során nem csökkentik a szemnyomást, a prosztaglandin-analógok képesek ekkor is hatni, igaz ilyenkor kevésbé hatékonyak, mint napközben. Továbbá a béta-blokkolók az éjjeli vérnyomást csökkentik, ez nem tapasztalható prosztaglandin-analógok mellett, így a prosztaglandin-analóg kezelés mellett nagyobb ocularis perfúziós nyomás tapasztalható, ami a glaukómaprogressziót lassíthatja (14, 15, 16).

Kontraindikáció

Ellenjavallatnak tekinthető minden, a hatóanyagokra fennálló allergia vagy szenzitivitás. Néhány, uveitisen átesett páciens csarnokvizében gyulladásos jelek voltak észlelhetőek prosztaglandin-analóg kezelés mellett, mindazonáltal a prosztaglandin-analógok uveitisben is hatásosan csökkentik az intraocularis nyomást. Szoros összefüggést találtak a prosztaglandin-analóg kezelés és a cisztoid makulaödéma (CME) megjelenése között (17). Mindezek miatt nem vagy csak igen nagy elővigyázatossággal adhatók prosztaglandin-analógok akkor, amikor a hátsó lencsetok nem intakt vagy, ha a cisztoid makula ödémának más ismert kockázati tényezője is fennáll (17). Óvatosság javasolt továbbá herpesz keratitisen átesett páciensek esetében is, mivel a prosztaglandin-analóg cseppkezelés mellett a fertőzés reaktiválódhat (18).

Adagolás

A Magyarországon elérhető prosztaglandin-analógok naponta egyszer, este cseppentendők. Egyes betegeknél, amennyiben a compliance megkívánja, a reggeli adagolás is célra vezető lehet (19). Egyik prosztaglandin-analóg sem adható naponta többször, mert a napi többszöri cseppentés a szemnyomáscsökkentő hatás gyengülését okozza (20)! Mint minden egyéb, azonos hatásmechanizmusú molekula, a prosztaglandin-analógok sem adhatók egymással kombinálva.
Mindazonáltal eltérő hatásmechanizmusú gyógyszerrel (pl. béta-blokkolók, karboanhidráz-gátló, alfa-agonista, rho-kináz-gátlók) előnyösen kombinálhatók, továbbá számos, prosztaglandin-analógot tartalmazó fix kombinációs készítmény elérhető Magyarországon is. A fix kombinációk egy kivétellel timolol hatóanyagot foglalnak magukban a prosztaglandin-analóg mellett. Egyetlen, az EU-ban már törzskönyvezett, de Magyarországon közfinanszírozásban még nem elérhető készítmény tartalmaz a latanoproszt mellett netarsudilt, ami egy rho-kináz-gátló vegyület.

Mellékhatások

A prosztaglandin-analóg kezelés mellett leggyakrabban helyi mellékhatásokkal találkozunk. A szisztémás mellékhatások fellépése nem jellemző ezen hatóanyagok használata mellett. A leggyakoribb lokális mellékhatások közül a szemirritáció, kötőhártya-vérbőség és a szempillák megváltozása említendő meg (21).

A conjunctiva-vérbőség minden prosztaglandin-analógra jellemző. Általánosságban elmondható, hogy a legtöbb esetben a vérbőség enyhe fokú és nincs szükség a kezelés megszakítására.
A szivárványhártya-pigmentáció megváltozásáról irodalmi adatokkal rendelkezünk (22). Leggyakrabban azoknál figyelhető meg, akikben a pupilláris szegély mentén koncentrikusan barna irissáv található és a szivárványhártya perifériás részei világosszürke, zöld vagy kék színűek (22). Latanoprosztterápia mellett hároméves megfigyelés során a kezeltek 30%-ában figyeltek meg szivárványhártya-pigmentáció-fokozódást (22). A pigmentáció erősödését travoproszt-, bimatoproszt- és tafluprosztkezelés mellett is leírták (23). A prosztaglandin-kezelés az iris stroma melanocytáiban lévő melanin mennyiségét növeli meg feltehetően a tirozináz-aktivitás fokozása útján (22).

A periorbitális bőr fokozott pigmentációjáról tudósítottak prosztaglandin-analóg szemcseppkezelés mellett (17). Érdekességként megjegyezhető, hogy egy idős, szenilis rhinitisben szenvedő páciens travoproszt-timolol fix kombinációs kezelése mellett az orrszárnyak és a septum nasi bőrének pigmentáció fokozódása volt megfigyelhető. A bőr hiperpigmentáció magyarázata lehet a szemcseppként adott, majd a könnyel az alsó orrjáratba kerülő prosztaglandin-analóg orrnyílás környéki expozíciója (24).

A prosztaglandin-analóg szemcseppek mellett a szempillák és a környezetükben lévő szőrzet hossz-, vastagság- és számbeli növekedését írták le. Összehasonlító vizsgálatokban ezen hatások bimatoproszt- és travoprosztkezelés mellett gyakrabban voltak megfigyelhetők, mint a latanoprosztot kapók között (25).
A felső szemhéji sulcus kimélyülése, periorbitális zsíratrófia is előfordulhat prosztaglandin-analóg terápia mellett. Mindezek kissé javulhatnak hónapokkal a kezelés elhagyását követően (26, 27).
Az uveitis és a prosztaglandin-analógok kapcsolatával számos klinikai vizsgálat foglalkozott és nem tudtak kimutatni egyértelmű eltérést a prosztaglandin-analógok és a timolol összevetésében (23). Csekély valószínűséggel alakul ki prosztaglandin-analóg kezelés mellett uveitis, ennek esélye nem magasabb, mint más glaukóma ellenes cseppel, például pilocarpinnal, dorzolamiddal vagy brimonidinnel kezelteken (17). Mindazonáltal, uveitises páciensek esetében a prosztaglandin-analógok adásakor fokozottan kell figyelni az uveitises reakcióra, a gyulladás fellángolására, a gyógyszer ilyenkor csak a legnagyobb körültekintés mellett adható.
Ismert, hogy a prosztaglandin-analóg kezelés egyes klinikai állapotokban a CME kialakulásának kockázatát megemeli (17). Helyi latanoprosztkezelés mellett észlelt cisztoid makulaödémás eseteket kiértékelve megállapítható volt, hogy csaknem az összes észlelt esetben egyidejűleg a cisztoid makula ödéma más kockázati tényezője is jelen volt. Ilyen rizikófaktor lehet a hátsó lencsetok folytonosságának megszakadása, a közelmúltban történt bulbus megnyitó műtét, szövődményes, üvegtestveszteséggel járó műtét, a kórelőzményben szereplő cisztoid makula ödéma, egyidejű dipivefrinkezelés, valamint fennálló, aktív iritis (17).

Szemnyomás-csökkentés

Az összes prosztaglandin-analóg molekula az intraocularis nyomást a kiinduláshoz képest 25-35%-kal képes csökkenteni (28). Ezen képességük, kedvező mellékhatásprofiljuk és a napi egyszeri cseppentés miatt válhattak napjainkra a prosztaglandin-analógok elsőként választandó gyógyszerré a glaukóma kezelésében. A teljes gyógyszerhatás felépüléséhez legalább 2-4 hétnek kell eltelnie (29). A prosztaglandin-analógok becseppentésüket követően 8-12 órával fejtik ki maximális hatásukat, így a szemnyomás napi ingadozását hatékonyabban mérsékelik, mint a más hatóanyagcsoportba tartozó szemcseppek (28). A különböző prosztaglandin-analóg molekulák szemnyomáscsökkentő hatása között nincs érdemi eltérés (28).
A prosztaglandin-FP-receptor polimorfizmusa lehet felelős a latanoprosztkezelés során néha tapasztalható klinikailag eltérő válaszokra. Így lehet megmagyarázni azt is, ha az egyik, nem eléggé hatásos prosztaglandin-analógról másik prosztaglandin-analógra váltva a szemnyomás immár kielégítő mértékben tud csökkenni (23).

A prosztaglandin-analógok egyaránt hatékonyak a különböző etnikumhoz tartozó populációkban, valamint hosszú idejű kezelés során is fennmarad a szemnyomáscsökkentő hatás (30).
Hazánkban elérhető prosztaglan­din-analógok (ABC-sorrendben):

• Bimatoproszt szemcsepp 0,3 mg/ml koncentrációban. Timolollal (0,5%) fix kombinációban is felírható.
• Latanoproszt 0,05 mg/ml koncentrációban. Hagyományos, ben­zalkóniummal tartósított kiszerelésben, illetve tartósítószermentes formában (többadagos edényben) egyaránt elérhető. Béta-blokkolóval formulálva (0,5% timolol) is hozzáférhető, hagyományos kiszerelésben, benzalkóniummal tartósítva.
• Tafluproszt 15 mikrogramm/ml, egyadagos, tartósítószer nélküli kiszerelésben. A molekulának forgalomban van 0,5%-os timolollal gyártott fix kombinációja, ez utóbbi csepp szintén tartósítószer nélküli, de többadagos cseppentő edényben hozzáférhető.
• Travoproszt 40 mikrogramm/ml többadagos, poliquad tartósítószerrel ellátott kiszerelésben. Ez utóbbi prosztaglandin-analóg is rendelhető 0,5% timolollal alkotott fix kombinációban (poliquaddal tartósítva).

A következő években várható Magyarországon a latanoproszt és a rho-kináz-inhibitor netarsudil fix kombinációjának bevezetése. Pontos dátum eddig nem ismert.

Következtetések

A prosztaglandin-analógok hatékony szemnyomáscsökkentők, mellékhatásprofiljuk kedvező, jól tolerálhatók, elegendő a napi egyszeri cseppentés. Mindezek alapján napjainkban a prosztaglandin-analógokat első választandó szerként ajánljuk glaukómás betegek kezelésében. A kezelés sikerességét a szemfelszíni tolerancia javítása útján a ma már széles körben hozzáférhető tartósítószermentes készítmények tovább javítják.
Amennyiben a prosztaglandin-monoterápia nem kellően hatásos, akkor ezen molekulacsalád fix kombinációi is rendelkezésre állnak.

Nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy az összefoglaló, továbbképző cikk megírásával kapcsolatban nem áll fenn vele szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.