Bevezetés

A retinalis capillaris haemangiomatosis (RCH) a phacomatosisok csoportjába sorolt elváltozás, gyakran a Von Hippel–Lindau-betegség (VHL) részjelensége. 1904-ben Eugen von Hippel fedezett fel szemben haemangiomát; 1927-ben pedig Arvid Lindau a kisagyban és a gerincvelőben. A VHL-terminológia, ami a két szerzőt összekapcsolva, mint külön szindrómát tárgyalja a betegséget, először 1936-ban kerül használatba, általánosan az 1970-es évektől említik. Szövettanilag retinaszövetben elhelyezkedő tömeges capillaris haemangioma, jellemzően egymagában a látóidegfő környezetében, vagy több gócban, perifériás helyzetben fordul elő. A capillaris haemangiomát felépítő epithel-pericita hálózatot lipid-vacuolákkal telt „habos” stromasejtek veszik körül. A burjánzó erek falainak – retinalis erektől eltérő – fokozott permeabilitási tulajdonságai miatt exsudativ jelenségek kísérik, ezért szemfenéki tükrözéskor látott képe sokban hasonlít a Coats-betegségben látottakhoz; sub- és intraretinalis tömeges lipiddepozíció; kisebb bevérzések, exsudativ lokális retinaleválások tarkítják a szemfenéki képet. A Coats-betegségben azonban bizonyos retinalis területeken kialakult capillarisfal zárási gyengeség nyomán keletkező teleangiectasiákból erednek az exsudatio tömeges jelei, míg RCH esetében ezek eredete a tumoros érszövet, és jellegzetes a tumor felé tartó és onnan elvezetést biztosító, kiszélesedett tápláló- és visszér. A krónikus, érfalon átszivárgó exsudatio nyomán a felszaporodó anyagok progrediáló retinaelemelkedéshez, sub- és epiretinalis trakciós elemek, epiretinalis lemez képződéséhez vezetnek, illetve üvegtesti bevérzések fordulhatnak elő.
A Hippel–Lindau-betegség a 3p25.3 kromoszómán található VHL-tumorszupresszor gén mutációja okán keletkezik, kb. 20%-ban de novo-, 80%-ban autoszóm domináns öröklődéssel adódik át (1, 2). Jellemző a többszervi érintettség, főképpen visceralis ciszták és benignus tumorok formájában, malignus transzformációs hajlammal. Az angiomatosis gócok – haemangioblastomák – tipikusan a retinában keletkeznek.
Egyéb megjelenései: phaeochromo­cytoma, vesesejt-karcinóma, pancreas serosus cystadenoma, endo­lym­phaticus-tágulati tumorok, pa­pil­laris lymphadenoma – utóbbi férfiakon az epidydimisen, nőkön a széles méhszalagon jellegzetes. Következményesen gyakori a kardiális infarktus és egyéb kardiovaszkuláris betegségek megjelenése. 2015-ben a Szemészet folyóiratban két eset ismertetése kapcsán a betegség igen részletes elemző-bemutatása jelent meg (3).
Kezelésére cryo-, lézerkoagulációs-, transpupillaris thermotherapia, fotodinámiás és direkt irradiációs technikák mellett a tumor pars plana műtét közbeni endoreszekciója, illetve újabban az antivaszkuláris endothelialis growth-faktor (VEGF) szerek alkalmazása jön szóba. Az érelváltozás ruténium plakk-beültetéssel történt besugárzása nyomán normalizálódó intraocularis hemodinamikai paraméterekről hazánkban Balázs és munkatársai 1989-ben számoltak be. Az irodalmi hivatkozások többnyire jó morfológiai, de hosszabb távon kevéssé pozitív funkcionális eredményeket mutatnak be (4–8).

Esetismertetés

A jelentkezésekor (2002-ben) 43 éves férfi beteg szemeiben már előrehaladott elváltozásokat találtunk, látása jobb oldalon teljes, a balon 0,4 volt. Mindkét oldalon RCH-gócokat észleltünk; a jobbon egy enyhén értágulatos papillaszéli területet, ami még nem mutatott egyértelmű RCH-ra utaló jeleket; a balban pedig több, a retinalis periférián elhelyezkedő érgomolyt láttunk, a jellegzetesen tágult tápláló- és visszerekkel. Utóbbiak exsudatiója nyomán tömegesen látszott subretinalis lipiddepozíció; benne csillogó koleszterinszemcsékkel (1. a és 1. b ábra). A rendelkezésre álló aktuális irodalmi beszámolások alapján a tumoros lézió és a hozzá futó értágulatok 532 nm-es lézerkoagulálási kísérlete történt. Ennek nyomán a szemtükri képen mindegyik góc határozott atrofizálódási jellegzetességeket mu­tatott, felszínük elfehéredett és néhány hét múlva határozott fibrosis jelei alakultak ki (1. c és 1. d ábra). Sajnos a nagyobb gócok környezetében az eredeti exsudativ aktivitás jelei mégsem csökkentek, sőt néhány hét után fokozott exsudativ jelek voltak megfigyelhetők rajtuk. Ez arra utalt, hogy csak felszíni atrofizálódást sikerült a hőhatással elérni és a mélyben az erek nem koagulálódtak, illetve gyorsan visszaformálódtak. Az ismételt lézerkezelések nem változtattak a helyzeten. Ekkor krio-applikációval próbáltuk a tumorok elzáródását elérni; ami csarnokpunkcióval elősegített masszív bedomborítás mellett is technikailag nehezen volt kivitelezhető és a jónak látszó peroperatív elfehéredések ellenére javuláshoz nem vezetett, néhány hét elteltével a kezelés eredménytelensége nyilvánvalóvá vált.

A következő néhány hónap során kifejezett progressziót lehetett megfigyelni. Az egyre tömegesedő lipidlerakódások mellett megjelentek az elvékonyodott retinalis szöveten áttűnő, choriocapillaris atrófiára utaló, jellegzetesen megmaradt nagyér-rajzolatok, pigmentrögök és formálódó subretinalis kötegek. Utóbbiak feszülő szárítókötélhez hasonlóan beljebb emelték az üvegtesti térbe a retinalis elemelkedéseket. Ezek mellett fokozódó üvegtesti borússág is indult és az exsudativ retinaleválás mellett a trakciós elem is progrediálni látszott.
A beteget a Debreceni Szemklinikára irányítottuk, ahol a két megmaradt, nagyobb méretű perifériás tumor brachyterápiában részesült. Kezdeti remisszió után az üvegtesti borússág erősen fokozódott, a trakciós retinaleválás progressziója mellett. Pars plana vitrectomiás műtét mellett döntöttek, a gócok fagyasztásával, illetve lézeres koagulálásával kiegészítve; szilikonolaj-feltöltéssel sikerült elérni a retina centrális területének a visszafekvését. A perifériás tumorok teljes fibrosis jeleit mutatták, a tápláló-erek beszűkülésével. A trakciós elemek egy része azonban subretinalisan is perzisztált, illetve progrediált (2. ábra).

A szem gyulladáscsökkentő intenzív kezelés ellenére néhány hónap alatt hipotónná vált, az elülső szegmentumban letapadásokkal és a bombáló irisen megjelenő neovaszkuláris erekkel. Az aktuális lehetőségek és a prognózis részletes megbeszélését követően a beteg kérésére újabb beavatkozás nem történt. Pár hónap alatt a beszűkült pupilla területében fehéres, erezett membrán képében a retina egy része vált láthatóvá; az imperatív intenzitású retinalis rövidülés, tölcséres leválás és a szilikonolaj retro-retinalis helyzetbe kerülésének egyértelmű jeleként. Később a corneán opacitás zonularis jelent meg a hipotón, fényérzés nélküli, de fájdalmatlan szemen. Ez az állapot rögzült (3. ábra).

2006-ban a jobb szemben eközben a lassan progrediáló elváltozás kezdte felvenni a parapapillaris angiomatosis jellemző képét; tágult tápláló- és visszérrel. Funkcionális panasza a betegnek nem volt, az elváltozás is csak minimális változásokat mutatott, ezért csak obszerváltuk. 2007-ben látásában homályosodást tapasztalt, látóélessége 0,8-re esett vissza (4. a és 5. a ábra). Szemfenéki képén parapapillarisan lipiddepozitumok kezdtek halmozódni. Stratus OCT-vizsgálattal a területi retina szerkezeti elrendeződésének megbomlása és kezdődő cisztózussága volt megfigyelhető, ami az exsudatio fokozati növekedését jelezte. Tekintettel a bal szemmel nyert negatív tapasztalatokra, az akkor teljesen új anti-VEGF, a pegaptanib (Macugen) intravitreális adását kíséreltük meg. Erre enyhe, de pozitívnak tűnő reakciót kaptunk; az OCT-n markáns makuláris visszarendeződést észleltünk, látóélessége 1,0-re javult. A hatás közel fél évig tartott, amikor ismét látásgyengülést jelzett a beteg és az OCT a cisztózusság megjelenését és a makula irányába való terjedését igazolta. Ismételt kezelése ranibizumabbal (Lucentis) történt; amire drámaian pozitív választ láttunk mind a látási élmény, mind a szemtükri- és az OCT-képeken. Mellékhatást nem észleltünk. A látás kb. 3 hónap után ismét gyengült (0,8-re), ami miatt az injekciós kezelést ismételtük és hasonlóan jó reakciót észleltünk. A későbbiekben a ranibizumab elérhetősége problematikussá vált és bevacizumab (Avastin) injekciót adtunk. A ranibizumabbal gyakorlatilag megegyezően pozitív reakciót észleltünk, a hatás erőssége és tartama tekintetében egyaránt, ezért, a könnyebb hozzáférhetőség okán a továbbiakban bevacizumab adásánál maradtunk. A megfigyelés során arra a következtetésre jutottunk, hogy a kezelések után ugyan nagymértékben visszarendeződik a retinalis morfológia, de némi fibrosis, illetve feltételezhető neurosensoros atrófia marad utána. Emiatt az injekciók adását 2011 után sűríteni kellett, 1,5-2 havonkénti adagolásra (4. b ábra). A hatástartam gyengülését az jelezte, hogy betegünk látásában homályosodást kezdett észlelni; ilyenkor vizsgálatra jelentkezett. Az elvégzett OCT-vizsgálat a látásélességgel párhuzamba hozható recidív ödémásodást mutatott (6. a és 7. a ábra). A későbbiekben, 2014-ben 1-1 hosszabb (2-3 hónapos) időtartamú kezelési szünet negatív tapasztalata alapján áttértünk az állapottól független havonkénti szúrásra (4. c ábra). A kezelések 9. évében (2016-ban) a progrediáló lencsehomályok miatt phaco­emulsificatiós műtét történt, hátsó csarnoki műlencse-beültetéssel. Próbaképpen afli­bercept (Eylea) és faricimab (Vabysmo) injekció adása is történt néhány alkalommal, amikre ugyan jól reagált, de a hatások erősségében és időtartamában nem volt érdemi különbség a bevacizumabhoz képest. Az időközben fokozódó üvegtesti opacitások a szemfenéki leképezést egyre jobban nehezítik. Jelenleg (2024. okt.) a bal szem fájdalmatlan, fényérzés nélküli hipotón volta és a jobb szem 0,8–0,6 között ingadozó látása mellett havonta bevacizumab injekciók adása történik (4. f és 5. b ábra).

A betegünk kezelése vesefunkció-eltérései miatt történt kivizsgálása policisztás multiplex vesét talált; emiatt rendszeres nefrológiai ellen­őrzést kezdtek. Mindeddig malig­nus transzformáció nem derült ki. Leánygyermekének haemangio­blastomás cisztás elváltozása keletkezett a cerebellumban. Sikeres műtéte megtörtént, jó felépüléssel, teljes funkciókkal. Az apa és leánygyermek genetikai vizsgálata mindkettőjükben kimutatta a VHL-gén 1 típusát.

Eredmény, megbeszélés

Az elmúlt 17 év alatt, összesen 135 alkalommal történt intravitreális szúrás nyomán a teljes értékű életvitelt biztosító funkcionális állapot megmaradt (0,8 – 0,6 közötti monocularis visus); mellette a morfológiai állapot lassú, ám a kiindulásihoz képest markáns változásokon ment keresztül. Legfontosabb eredménynek a progresszív hajlamú papillaszéli szoliter tumor teljes kifejlődésének a gátlása, illetve esetleges újabb tumorgóc kialakulásának a megakadályozása tekinthető. A morfológiai eltérések részben a fibrosis, részben az atrófia jelenségeiből tevődnek össze.
A szemfenéki képen az alapszínváltozás – a műlencsés állapot és üvegtesti opálosság mellett – az általános keringési jellemzők gyengülésére utalnak. A látóidegfő halványabbá vált, ami az eltelt évek fiziológiai mértékénél kissé kifejezettebb mértékű idegrostvesztést jelez, főleg a temporális területekről. A papillaszéli képződmény és környezete erősen zsugorodott, nem alakult ki tipikus érgomoly, de a retina gliotikus átépülése szembetűnő; ami a környező szövetek és az erek jelentős elhúzását eredményezi. Valószínűleg ennek a trakciós hatásnak tudhatók be a retinalis szövetben esetenként megjelenő petechiák, illetve mikroinfarktusok gyapottépés gócai. A lézió tápláló- és elvezető erei mostanra nagymértékben beszűkültek. A makula fénytelenné vált; benne pigment-rögösödések, környezetében néhány fehér pontszerű lipiddepozitum alakult ki (4. a, b, c, d, e, f, ábra és 5. a, b ábra).
Az OCT-képeken a papilla érintett széli területei, illetve az azzal közvetlen szomszédos területek kompaktabbá és vékonyabbá váltak. A belső rétegek szöveti állományában nagymértékű szerkezeti átrendeződés keletkezett; benne a gliosisra jellemző rost-szerkezeti kép dominál, a külső retinalis rétegek kárára, azokat is jelentősen átszőve. A belső rétegek húzó hatása nyomán a külsőbb rétegek is számottevően átépültek, itt a vékonyodás és szerkezeti egyenetlenné válás mérsékelt sejtvesztésre utal. A tumoros képződmény érhálózata a zsugorodás és szöveti tömörödés nyomán gomolyszerűről vesszőseprűre emlékeztető rajzolatúvá vált. A papillomacularis zónában főként a középső rétegek vissza-visszatérő cisztózus ödémája nyomán alakult ki néhány krónikus, atrófiás folyadék-üreg, emellett a rétegek ellapulása és szerkezeti szegényedése jellegzetes. A fovea környéki neurosensoriumban számottevő mértékben deponálódtak a denz rögök, ami a lipid exsudatio besűrűsödéséből, illetve azok feldolgozási- és elszállítási képességének elégtelen voltából fakadhat, de a Henle-réteg relatíve megtartott. A pigmenthám és fotoreceptorok extrafoveális részeinek rétegzettsége nagyrészt megmaradt, azonban a foveális területen finom rögös hullámosság alakult ki. Mindez a fundusfotó-felvételeken markáns változás formájában követhetők nyomon (6. a, b, 7. a, b és 8. ábra).

A VHL-gén a 3. kromoszóma rövid karján található, a 3p25-26 régióban. Az általuk kódolt fehérjék fő feladata a sejt oxigénellátottságától függő szabályozás: normoxiás körülmények között enzimatikus kaszkádrendszeren keresztül akadályozzák az erythropoetin, VEGF, vérlemezke-eredetű növekedési faktor (PDGF) termelődését. A mutáció a VHL-fehérje funkcióvesztéséhez vezet, ezért megemelkednek az érképződést promotáló növekedési faktorok (VEGF, PDGF), amelyek érújdonképződést indukálnak. Ezzel magyarázható a VHL-asszociált tumorok kifejezetten bő erezettsége. Anti-VEGF-kezelésünk eredményessége is ennek tudható be; a megemelkedett, érújdonképződést promotáló tényezők lokális blokkolása révén.
A betegünk és leánya esetében a kimutatott VHL-gén 1 típusa igazolódott; ami mellett phaeochromocytoma kifejlődése kevéssé valószínű, de fokozott a veserák kockázata és várhatók egyéb lokalizációkban is angiomák, illetve haemangioblastomák kifejlődése. Ezért mindketten rendszeres szűrővizsgálatokra lettek irányítva. (A 2 típus phaeochromocytomára kifejezetten haj­lamosít A variánsa csökkent-, B variánsa fokozott kockázatot jelent veserák kialakulásra; a C variánsban phaeo­chromocytomán kívül más tumor nem fordul el (9).

Következtetések

Esetünkben betegünk egyik szemében az előrehaladott RCH-gócok a hagyományos kezelésnek tekinthető irradiációs, krio- és lézer-beavatkozásokkal nem bizonyultak eredményesen kezelhetőnek és a szem funkcionális állapotát elvesztette. A másik szem enyhe látáspanaszai jelentkezésekor a funkciók szempontjából legérzékenyebb területen identifikáltuk a tumor kezdeti, de határozott jellegzetességeit. A régebbről alkalmazott eljárások itt nem jöhettek szóba. A folyamatosan és rendszeresen végzett intravitreális anti-VEGF-terápiával hosszú távon jó funkcionális eredményt értünk el, számottevő mellékhatást nem tapasztaltunk. Bár gyógyulás nem történhetett és a szemfenéken a kezelés 17 éve alatt markáns változások következtek be, de újabb góc nem keletkezett és nem alakult ki a tumor florid formája, sőt gliotikus-atrófiás transzformálódása involúciós jellegként értékelhető. Többfajta forgalomban lévő anti-VEGF-szert alkalmaztunk, ezek hatásosnak bizonyultak, és hatáserősségük, illetve tartamuk tekintetében nem észleltünk számottevő különbséget.

Köszönetnyilvánítás

Ezúton mondunk köszönetet dr. Damjanovics Juditnak, aki a Debreceni Szemklinika radioterápiás és műtéti lehetőségeit lehetővé tette a beteg számára. Ugyanígy köszönettel tartozom dr. Somfai Gábornak, aki a 2007 előtti időszakban a kórházunkban nem elérhető OCT-vizsgálatokat végezte el.

Nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy az esetismertetés megírásával kapcsolatban nem áll fenn vele szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.