Bevezetés

Az ocularis hegesedő (cicatrizáló) pemphigoid (OCP) vagy hagyományos magyar nevén esszenciális kötőhártya-zsugorodás, a nyálkahártya- (mucosus membrán) pemphigoid (MMP) egyik altípusa (1). A betegség történeti leírása több mint három évszázadra tekint vissza: a „pemphigoid” kifejezés görög eredetű (pemphis = hólyag) és korábban különböző hólyagos kórképek megnevezésére használták, elsőként Hippocrates alkalmazta a terminológiát (2). A kötőhártyát érintő formát elsőként Wichman közölte 1793-ban, majd Cooper később részletesebb klinikai jellemzést adott (3, 4). A betegség progresszív, súlyos hegesedéssel járó lefolyását és látásvesztéshez vezető következményeit később von Graefe és Lever írta le (5). A kórképet a szakirodalomban több elnevezéssel is illették (ocularis pemphigus, esszenciális conjunctivazsugorodás, cicatrizáló ocularis pemphigus és benignus nyálkahártya-pemphigoid), napjainkban azonban a hegesedő pemphigoid/nyálkahártya-pemphigoid terminológia terjedt el, amely jól tükrözi a betegség szisztémás jellegét és szemészeti, illetve extra­ocularis manifesztációit (2). Európai ajánlás alapján ocularis nyálkahártya-pemphigoidnak nevezzük a csak szemészeti manifesztációkkal járó betegséget, megkülönböztetve a többszervi érintettséggel járó MMP-altípusoktól (6).
Jellegzetessége a krónikus, autoimmun eredetű, kétoldali, relapszáló-remittáló, subepithelialis hólyagképződéssel járó conjunctivitis, amely progresszív kötőhártya-hegesedéshez, súlyos funkcionális károsodáshoz és látásvesztéshez vezethet. A betegség felismerése gyakran késik, mivel korai stádiumban nem specifikus, krónikus conjunctivitis képét utánozza. A tünetek megjelenése és a diagnózis felállítása között átlagosan 2,8 év telik el és a betegek több mint 85%-ában a diagnózis időpontjában már jelentős, azaz 50%-ot meghaladó mértékű alsó conjunctivalis áthajlás-rövidülés észlelhető (7). Kezelés nélkül az esetek akár 75%-ában is kialakulhat látásvesztés, elsősorban súlyos szemfelszíni szövődmények – például előrehaladott szárazszem-szindróma, perzisztáló hámdefektusok, szaruhártya-keratinizáció és symblepharon – következtében.
Az ocularis pemphigoid viszonylag ritka betegség, becsült prevalenciája 1:20 000–1:46 000 szemészeti beteg között (8, 9). A kórkép előfordulása valószínűsíthetően jóval gyakoribb, mint ahány esetben definitív diagnózis születik. A nyálkahártya-pemphigoid becsült incidenciája Európában 1-2 új eset egymillió főre vetítve (10). Elsősorban időskorban jelentkezik, általában 60 éves kor felett (11), mivel azonban az enyhébb esetek gyakran krónikus conjunctivis diagnózissal állnak kezelés alatt, így a betegség pontos kezdete akár évtizedekkel korábbra datálható. Esetismertetésekben gyermekkori előfordulását is jelentették (12). A betegség gyakoribb nőknél, mint férfiaknál, a nő:férfi arány a leírások alapján 1,6:1 és 3:1 között változhat (11, 13). Az OCP és MMP nem mutat sem rasszbeli, sem földrajzi predilekciót.
A nyálkahártya-pemphigoidban bár­mely, többrétegű laphámmal borított nyálkahártya érintett lehet. Az MMP szisztémás betegség, amely a conjunctiván kívül érintheti a száj­üreg, a rectum, a vagina, a gége, a garat és a nyelőcső nyálkahártyáját is. Egy nagy esetszámú tanulmányban a betegek 16-25%-ában észleltek bőrtüneteket, míg 42-100%-ban orális nyálkahártya-érintettség volt diagnosztizálható (8). Szinte tehát minden betegnél kialakulnak száj­üregi tünetek és az esetek 61-80%-ában szemészeti érintettség is megfigyelhető. A betegség kizárólag a szemre korlátozódik (ocularis pemphigoid) a betegek megközelítőleg 20%-ában. Az egyéb nyálkahártyák érintettsége változó: leggyakrabban a garat (43%), majd az orrnyálkahártya (38%), a gége (30%), a genitális nyálkahártya (20–35%), a rectum (11%) és a nyelőcső (7%) manifesztációi figyelhetők meg (14, 15). A betegség bármely orális struktúrát érinthet, azonban az ajkak és a nyelv ritkábban betegednek meg, mint az íny, a buccalis nyálkahártya és a szájpad. A nyelési nehezítettség fontos korai tünet lehet. A bőr cicatrizáló elváltozásai és a nyálkahártyák heges bullosus léziója közötti kapcsolat nem teljesen tisztázott, azonban mindkettő közös immunhisztopatológiai megjelenést mutat (16). Az egymással érintkező, hámfosztott conjunctivalis felszínek symblepharont képezhetnek, a conjunctivalis fornixok fokozatos obliterációjával. A kórkép jelentőségét nemcsak a progresszív látásvesztés, hanem a potenciálisan életveszélyes extraocularis szövődmények – például légúti vagy nyelőcső-szűkületek – adják.
Nem mutatható ki összefüggés az egyes manifesztációk súlyossága és más nyálkahártyák érintettségének jelenléte vagy mértéke között, habár a szemészeti tünetek rossz prognosztikai jelként értékelendők. Bőrtünetek lefolyása változó: ritkán bullosus pemphigoidra emlékeztető generalizált hólyagos kiütések jelentkeznek, gyakrabban azonban izolált, fej-nyaki régióban elhelyezkedő léziók, amelyek hegesedéssel gyógyulhatnak (16).
A nyálkahártya-pemphigoid lefolyása változatos: a kezelést követően regrediáló, enyhe ocularis hegesedéssel járó formától az intermittáló lefolyáson át a krónikus, progresszív betegségig terjedhet, amely csak részleges terápiás válaszkészséget mutat és élethosszig tartó követést tesz szükségessé. Ez utóbbi forma a betegek körülbelül egyharmadában figyelhető meg (17).

Patogenezis

A patogenezis nem teljesen tisztázott, de erős bizonyítékok szólnak a II-es típusú túlérzékenységi reakció mellett, amelyben a hemidesmosomák és a bazálmembrán komponensei (integrinek, lamininek) ellen termelődő autoantitestek játszanak kulcsszerepet. MMP-ben a legfontosabb célantigének a bazál­membrán-zóna hemidesmosomális komponensei. A leggyakoribb autoantigének a BP180 (XVII-es típusú kollagén) és a BP230, amelyek közül a BP180 tekinthető az MMP fő célantigénjének; ellene immunglobulin (Ig) G és gyakran IgA autoantitestek is kimutathatók (18). Az MMP egyik alcsoportjában célantigén a laminin 332, amely különösen több nyálkahártyaterületet érintő, súlyosabb klinikai formákkal és pharyngo-laryngealis/trachealis érintettséggel társulhat (19). Ritkábban előfordulhat VII-es típusú kollagén elleni reaktivitás is (kb. 4%), amely egyes adatok szerint rosszabb kimenetellel járhat. Az a6- és b4-integrin alegységek szintén hemidesmosomális komponensek és patogenetikai szereppel rendelkeznek (18). Orális MMP-ben gyakran kimutathatók anti-b6-integrin-antitestek, míg ocularis MMP-ben jellemzőbb a b4-integrin elleni autoantitestek jelenléte. Egyes vizsgálatok szerint ocularis MMP-ben a b4-integrin mellett BP180, laminin 332 alegységek és LAD-1 elleni reaktivitás is előfordulhat, azonban az integrin ellenes antitestek klinikai jelentősége és reprodukálhatósága további megerősítést igényel (20).
Az ocularis pemphigoid tehát egy autoimmun eredetű, krónikus hegesedéssel járó conjunctivitis, amelyre jellemző az immunglobulinok és a komplement lerakódása in vivo a conjunctiva bazálmembrán-zónájában. A folyamatot valószínűleg környezeti trigger (pl. infekció, mechanikai irritáció, szemfelszíni stressz) indíthatja el genetikai predispozíció talaján, amely proinflammatorikus faktorok (kemokinek, citokinek és matrix metalloproteinázok) felszabadulásához vezet (21). Ezek elősegítik az autoantigének (pl. b4-integrin) felszínre kerülését és antigénprezentáló sejtek (APC) általi feldolgozását. Az autoantigének MHCII molekulán történő prezentációja és a kostimulációs jelek fokozódása következtében az APC-k autoreaktív T- és B-sejtek aktivációját indukálják (21) (1. ábra).

Az aktivált T-sejtek segítséget nyújtanak a B-sejteknek klonális expanzió, izotípusváltás, affinitásérés és plazmasejt-differenciáció folyamatában, amelynek eredményeként autoantitest-termelő plazmasejtek alakulnak ki. Alternatív útvonalon T-sejt-független B-sejt-aktiváció is létrejöhet (Toll-like receptor [TLR]- és B-cell activating factor [BAFF]-mediált jelátvitellel), szintén autoantitest-termeléshez vezet­ve (21). Az effektor fázisban a plazmasejtek által termelt autoantitestek a célantigénekhez kötődnek a conjunctiva bazálmembrán-zónájában, amely komplementaktivációt és C3 depozíciót vált ki, ezáltal epithel-bazálmembrán szeparációt, bullaképződést és szövetkárosodást eredményez. Az autoimmun reakció gyulladásos mediátorok felszabadulását váltja ki (interleukin [IL]-1, IL-13, tumornekrózis-faktor-a [TNFa]), amely krónikus gyulladáshoz és fibrosis kialakulásához vezet. A komplement-mediált folyamatnak jelentősége van az ocularis pemphigoid gyulladásos mechanizmusában, amelynek során az autoantitestek a klasszikus komplement-kaszkádot aktiválják a C3 komponensen keresztül, amely a neutrophil granulocyták krónikus toborzásához vezet a conjunctiva bazálmembrán-zónájában (21). A conjunctiva neutrophil granulocytáinak száma jelentősen emelkedhet mind az aktív gyulladással járó, mind a klinikailag nem gyulladt szemekben és a kiindulási neutrophilszint összefügg a conjunctivalis fibrosis progressziójával. Ezért a neutrophilek nemcsak a gyulladás jeleként, hanem potenciális biomarkereként is szolgálhatnak a betegség aktivitásának és a hegesedés előrehaladásának nyomon követésében (22). A fibrotikus folyamatban továbbá kiemelt szerepe van a transforming growth factor-b (TGF-b) túlsúlyának, amely az extracelluláris mátrixfehérjék fokozott termelődését és felhalmozódását okozza, elősegítve a conjunctivalis hegesedést. Az immunrendszer szabályozásának zavara tehát az OCP egyik kulcsfontosságú jellemzője. Korábbi vizsgálatok aktív betegségben az interleukin-1-alfa és -béta emelkedett szérumszintjét írták le, míg az interleukin-1-receptor antagonista szintje csökkent értéket mutatott (23). Elder és munkatársai aktív OCP-ben a gyulladt conjunctiva szinjén a TGF-b szabályozásának zavarát demonstrálták (24), más szerzők aktív betegségben a TNFa emelkedett, míg az interleukin-6 csökkent szérumszintjét mutatták ki (13). Az IL-13 szintén jelentős hozzájáruló tényezőnek tekinthető a conjunctivalis fibrosis és gyulladás fenntartásában. A folyamat végső következménye progresszív cicatrizáció, fornix-rövidülés, symblepharon-képződés, és kezeletlen esetben súlyos látásromlás, akár vakság (21).
Az autoimmun etiológia mellett szól továbbá a nyálkahártya-pemphigoid és más autoimmun betegségek közötti asszociáció is, többek között rheumatoid arthritis (25), spondylitis ankylopoetica és szisztémás lupus erythematosus esetében (26).
Genetikai asszociációt írtak le HLA-DR2, HLA-DR4 és HLA-DQw7 allélokkal, valamint HLA-DQB1*0301 vagy HLA-DRB1*11 allélokkal a kaukázusi populációban (27, 28). Génexpressziós vizsgálat alapján OCP-ben olyan, jól ismert extracelluláris mátrixhoz és fibrosis kialakulásához kapcsolódó gének túlzott expresszióját írták le (COL3A1, COL1A1, FN1 és THBS1), amelyek kulcsszerepet játszanak a betegség során kialakuló conjunctivalis fibrotikus folyamatokban (29). Ezzel szemben a legjelentősebben alulexprimált gének (SCIN, HMGS2, XCL1/2) a szemfelszín károsodásával és funkcionális elégtelenségével hozhatók összefüggésbe, beleértve a kehelysejtek csökkenését, a keratinizációt, valamint a másodlagos fertőzésekkel szembeni fokozott vulnerabilitást. Emellett a veleszületett és adaptív immunválaszhoz társuló citokingének expresszióváltozásai szintén szoros összefüggést mutatnak a betegség klinikai aktivitásával, a szubjektív panaszokkal és a gyulladás súlyosságával az érintett szemekben (29).
Fontos megjegyezni, hogy az onkológiai kezelések fejlődésével emelkedő számban jelentenek MMP-eseteket immun checkpoint-inhibitor kezeléssel összefüggésben (30).

Diagnózis és klasszifikáció

Nyálkahártya-pemphigoidban a sze­mészeti érintettség a második leg­gyakoribb lokalizáció (az esetek 61-80%-ában) az orális érintettség (90%) után. A nyálkahártya-pemphigoid ocularis formáját magas kockázatúnak tekintik és rosszabb prognózis előrejelzője, mint az izolált szájüregi nyálkahártya- vagy bőrtünetek (31).
Az ocularis pemphigoid diagnózisa klinikai gyanún és a conjunctivabiopszia immunhisztopatológiai vizsgálatán alapul. Az OCP valószínűleg több, egymással rokon betegség spektrumát képviseli. Az egyes alcsoportok eltérő célantigénekhez, az autoimmun folyamatot kiváltó különböző mechanizmusokhoz és eltérő terápiás válaszkészséghez társulhatnak (32).
Klinikailag a betegség kezdetben egy- vagy kétoldali lehet, azonban idővel mindkét szemet érinti. Egyoldali kezdet esetén a másik szemen rendszerint két éven belül jelentkeznek a tünetek (11). A betegek kezdetben conjunctiva-hyperaemiát, könnyezést, égő érzést, látásromlást és idegentest-érzést panaszolnak. Tapasztalataink sze­rint a leggyakoribb beutaló diagnózis a krónikus, rekurrens conjunctivitis subepithelialis hegesedéssel.
Az OCP-t kísérő subepithelialis fibrosis vezet a szemészeti szövődmények kialakulásához. A progresszív betegségre jellemző a palpebralis és bulbaris conjunctiva közötti sym­blepharon-képződés. Az alsó fornix rendszerint elsőként érintett. Klinikailag a betegség korai stádiumai úgy tehetők láthatóvá, hogy a beteg felfelé tekint, miközben az alsó szemhéjat lefelé húzzuk. A symblepharon a bulbaris és palpe­b­ralis conjunctiva közötti vertikális redőként jelenik meg. Kiterjedt conjunctivalis zsugorodás esetén ankyloblepharon alakulhat ki, amely a conjunctivazsák teljes obliterációjához vezethet. A kifejezett fibrosis a könnymirigyek kivezetőcsöveinek elzáródását okozhatja, súlyos szemszárazságot eredményezve. A késői stádiumú betegség másik jellemző megnyilvánulása a nyáktermelő kehelysejtek pusztulása a conjunctivában (13). A kehelysejtek a könnyfilm mucinkomponensét termelik. A mucinfázis hiánya a könnyfilm gyors felszakadásához vezet. A conjunctivalis hegesedés entropiumhoz, trichiasishoz, districhiasishoz és lagophthalmushoz is vezethet. Az ebből eredő expozíció és kóros pislogás, az abnormális könnyfilmmel együtt, szaruhártya-károsodást okoz. Limbitis az esetek 12-28%-ában látható (33). Krónikus conjunctivitis limbitisszel megkülönböztető tünetegyüttes ocularis pemphigoidban és súlyosabb lefolyású betegséget jelez. Primer cornealis érintettség is előfordulhat, hólyagképződéssel a cornea epitheliumában (34). E bullák megrepedése cornealis erosiókhoz vezet. A szaruhártya hámhiányainak gyakoribb oka azonban a károsodott és instabil könnyfilm, a trichiasis és a lagophthalmus együttes fennállása. Ez a triász cornealis pannushoz, pseudopterygiumhoz és cornealis hegesedéshez vezethet, irreverzibilis látásromlással. Súlyos esetekben szaruhártya-perforáció is kialakulhat.

Diagnosztika

A nyálkahártya-pemphigoid diagnózisát szövettani és immunhisztopatológiai vizsgálatra küldött conjunctivabiopszia támaszthatja alá, direkt immunfluoreszcenciával (DIF). A hagyományos hisztológiai festés önmagában nem elegendő az ocularis pemphigoid diagnózisának megerősítésére. A jellegzetes hisztopatológiai kép subepithelialis hasadék (szétválás) kialakulását mutatja, amelyet nem specifikus, kevert gyulladásos sejtes infiltrátum kísér, lymphocyták, histiocyták, plazmasejtek, neutrophil granulocyták és eosinophilek jelenlétével, valamint a kehelysejtek számának csökkenésével (2. ábra).

Krónikus esetekben a conjunctiva szövettani vizsgálata epithelialis metapláziát mutat, conjunctivalis laphám-keratinizációval, parakeratosissal, a kehelysejtek jelentős csökkenésével, valamint fokozott fibroblast- és hízósejt-aktivitással és proliferációval. Az ezt követő cicatrizáció végső soron conjunctivalis fibrosishoz vezet. A valódi subepithelialis bullaképződés a legtöbb conjunctivabiopsziában rendszerint nem észlelhető, ezért a diagnózis felállításában a direkt immunfluoreszcencia kiemelt jelentőségű. A típusos pozitív DIF-lelet az epithelialis bazálmembrán mentén lineáris immunglobulin-lerakódást (IgG, IgA, IgM) és C3 komplement depozitumot mutat (3. ábra). Ezek közül a leggyakrabban kimutatható immundepozitumok a nyálkahártyák és a bőr bazálmembránján az IgG és a C3. Immunhisztokémiai festésekkel azonban IgM és/vagy IgA is kimutatható a conjunctiva bazálmembrán-zónájában. A kizárólag ocularis érintettségű MMP esetén az immundepozíció jellemzően a felső lamina lucidában lokalizálódik, míg mucocutan érintettség esetén az alsó lamina lucidában és a lamina densában.

Habár a betegek 20-40%-ában a biopszia negatív lehet, ez nem zárja ki a diagnózist (35, 36). Negatív biopsziás eredmény esetén – a klinikai gyanú mértékétől függően – ismételt biopszia elvégzése indokolt lehet. Az ismételt biopsziás vizsgálatot immunoperoxidáz festéssel célszerű kiegészíteni a szenzitivitás növelése érdekében. Az immunlerakódások kimutatásának érzékenysége körülbelül 50-52%-ról 83%-ra nő, ha az immunfluoreszcencia mellett jelölt immunoperoxidáz technikát is alkalmaznak.
A biopsziát az aktívan érintett conjunctivalis terület melletti részről és a nem gyulladt régióból (perilaesionalis minta), valamint a heges kötőhártyából kell venni, diffúz érintettség esetén pedig lehetőség szerint az alsó conjunctivalis fornixból. Orális nyálkahártya-biopszia szintén hasznos lehet, különösen aktív lézió jelenlétében. Az immunreaktánsokat a nem érintett, tünetmentes régiókból is ki lehet mutatni DIF-technikával (37, 38). A bőr és nyálkahártya-bioptátum javasolt minimális mérete 3-4 mm (37). A minta tárolásához és transzportjához az immunfluoreszcens vizsgálatot lehetővé tévő Michel-medium a legalkalmasabb, a szövetmintát ebben a közegben akár 5 napig is el lehet tartani. A Michel-medium egy olyan transzport- és tárolóközeg, amelyet elsősorban DIF-vizsgálatokhoz alkalmaznak. Olyan esetekben, mint az ocularis pemphigoid, bullosus bőr- és nyálkahártya-betegségek vagy egyéb immunmediált dermatosisok, a klinikai biopsziás minta nem tehető azonnal formalinba, mert a formalin fixálja a szövetet és károsítja az immunfluoreszcens jelölést. A Michel-medium összetevői között tipikusan olyan komponensek találhatók, amelyek megőrzik az antigén-antitest kötődést, gátolják a bakteriális/fungális degradációt és fenntartják a sejtstruktúrát az immunanalízisig, stabilizálják az immunreagenseket (pl. IgG, IgA, IgM, C3), így a mintaszállítás vagy rövid idejű tárolás során sem degradálódik. A Michel-medium használatával az immunfluoreszcens biopszia érzékenysége és megbízhatósága jelentősen javítható, különösen olyan immunmediált betegségekben, mint az OCP, ahol az immunglobulinok és komplementlerakódások kimutatása diagnosztikai kulcs. Amennyiben a Michel-medium nem elérhető, a conjunctiva-mintát fiziológiás sóoldattal átitatott steril gézlapra vagy gézlap mellé, nedves kamrába helyezve javasolt a szövettani és DIF-vizsgálatra küldeni előzetes egyeztetést követően.
Végstádiumú betegségben a bazál­membrán destrukciója miatt a vizsgálatok negatív eredményt adhatnak. Egyes nyálkahártya-pemphigoidban szenvedő betegekben keringő, bazálmembrán elleni autoantitestek mutathatók ki, amelyek jellegzetes festődést mutatnak az alsó lamina lucidában és a lamina densában. Ezen keringő autoantitestek szintje összefüggést mutathat a klinikai javulással intravénás immunglobulin (IVIg) kezelés során (32). Radioimmunoassay és immunoblot technikák alkalmasak a keringő autoantitestek kimutatására aktív betegségben, míg a klasszikus indirekt immunfluoreszcencia általában nem informatív.
Elektronmikroszkópos vizsgálattal a lamina lucidában hasadék figyelhető meg, hasonlóan a bullosus pemphigoidban leírt eltéréshez. A bazálmembrán-zóna károsodása ma­gába foglalja a bazális lamina vastagságának szabálytalanságát és redundanciáját, a desmosomák koncentrációjának növekedését, va­lamint a kollagénfibrillumok rendezetlenségét (39). Két elektronmikroszkópos technika áll rendelkezésre: a standard transzmissziós elektronmikroszkópia és az immun-elektronmikroszkópia. A transzmissziós elektronmikroszkópia lehetővé teszi a hólyagképződés pontos szintjének meghatározását, valamint azoknak a sejtkapcsoló struktúráknak az azonosítását, amelyek eltérései a hasadék kialakulásához vezetnek (39). A direkt immun-elektronmikroszkópia – hasonlóan a direkt immunfluoreszcenciához – lehetővé teszi az in vivo kötött IgA, IgG, IgM és/vagy C3 kimutatását. Míg a DIF csupán lineáris festődést mutat a bazális membrán mentén a dermo-epidermalis vagy chorio-epithelialis junkció területén, addig a direkt immun-elektronmikroszkópia pontosabb ultrastrukturális lokalizációt tesz lehetővé az antitestek in vivo elhelyezkedéséről ezen határfelületeken (39).

Klasszifikáció

Bár több klinikai stádiumbeosztás létezik (Foster, Mondino és Brown) (1. táblázat), nincs konszenzus arra vonatkozóan, melyik rendszert javasolt egységesen alkalmazni. A Mondino–Brown-klasszifikáció az alsó fornix mélységének csökkenésén alapul (13). Normálisan az alsó fornix mélysége körülbelül 11 mm. I. stádium: legfeljebb 25%-os csökkenés; II. stádium: 25–50%; III. stádium: 50–75%; IV. stádium: >75%-os fornixrövidülés.

A Foster-féle klinikai beosztás alapján a betegség négy stádiumra osztható (17) (4. ábra):

• I. stádium: korai, nem specifikus tünetek és minimális jelek (enyhe krónikus conjunctivitis, könny­háztartási zavar, subconjunctivalis fibrosis).
• II. stádium: hegesedés conjunctivalis zsugorodással, torzult anatómiával és fornix-rövidüléssel.
• III. stádium: symblepharon-képződés, subepithelialis hegesedés és entropium.
• IV. stádium: súlyos száraz szem, ankyloblepharon, kiterjedt bulbaris-tarsalis conjunctiva össze­növések mozgáskorlátozottsággal, conjunctivalis és cornealis keratinizáció, perzisztáló hámdefektusok, stromális ulceráció és cornealis neovascularisatio.

Fontos hangsúlyozni, hogy kezeletlen betegségben a páciensek akár 75%-ában is progresszió figyelhető meg klinikai nyugalom mellett is („white inflammation”). A helyes diagnózis alapja a klinikai kép és a pozitív conjunctivalis direkt immunfluoreszcencia.

Differenciáldiagnózis

Az ocularis pemphigoid differenciáldiagnosztikája magában foglalja a posztinfekciós állapotokat (trachoma, adenovírus conjunctivitis, Streptococcus conjunctivitis), más autoimmun vagy autoreaktív betegségeket (sarcoidosis, scleroderma, pemphigus vulgaris, dermatitis herpetiformis, lineáris IgA dermatosis, epidermolysis bullosa acquisita, lichen planus, Stevens–John­son-szindróma, epidermolysis bullosa, atópiás keratoconjunctivitis, graft-versus-host betegség), valamint korábbi con­junctivalis traumát, illetve poszt­operatív állapotokat (2. táblázat).

A klinikusnak gondolnia kell gyógyszer-indukálta nyálkahártya-pemphigoidra, illetve pseudopemphigoidra is, amely klinikailag az MMP-hez hasonló képet mutat. Hosszú távú, topikális glaukómaellenes kezelés – különösen béta‑blokkolók (például timolol), paraszimpatomimetikumok (pilocarpin) és alfa‑agonisták (brimonidin) alkalmazása – ritkán okozhat klinikai és hisztopatológiai értelemben is pemphigoid jellegű conjunctivalis hegesedést, azaz pseudopemphigoidot. Egy 2024‑es szisztematikus áttekintés szerint ilyen reakciót leggyakrabban a timolol (~30%), a pilocarpin (~14%) és a brimonidin váltott ki (40). Ebben a iatrogén mintázatban a klinikai kép gyakran progresszív conjunctivalis fibrosis, fornix-megrövidülés és symblepharon kialakulása irányába halad; gyakran eltérés mutatható ki a bazális membránnál lineáris immundepozitumokkal, jóllehet a patomechanizmus inkább toxikus vagy immunmediált jellegű, mint klasszikus autoimmun reakció. Pseudopemphigoid esetén a conjunctivabiopszia lehet pozitív vagy negatív immunreaktánsokra. A felismerés kritikus, mivel a csepp megvonása korai stádiumban a folyamat stabilizálódásához vezethet, míg késői felismerés esetén immunszuppresszív terápia is szükséges lehet. A szemorvos feladata, hogy krónikus, glaukómaellenes kezeléshez társuló conjunctivitis vagy hegesedés gyanúja esetén gondoljon erre a mellékhatásra és szükség esetén biopsziát végezzen a diagnózis tisztázására. A pseudopemphigoid több elkülönítő jellegzetességgel bír, mint például a lokális gyógyszerindukált formában a mucocutan-érintettség hiánya, valamint az, hogy a kiváltó szer elhagyása után a betegség nem progrediál.

Kezelés

A nyálkahártya-pemphigoid szisztémás autoimmun betegség, amelyben az immunrendszer aktivációja és diszregulációja igazolható (32). Az időben felállított diagnózis alapvető fontosságú a betegség optimális kezelése szempontjából, mivel az előrehaladott stádiumú OCP a progresszió magasabb kockázatával és rosszabb szemészeti kimentellel társul. A betegségben szenvedőknél gyakran a kórkép késői stádiumában történik a diagnózis felállítása, amikor a tünetek és klinikai jelek már kifejezettek és agresszív terápiát tesznek szükségessé. A kezelés célja a gyulladás csökkentése, a regeneráció elősegítése és a hegesedés megelőzése.
A szemfelszíni gyulladás csökkentését célzó helyi kortikoszteroidok, cyclosporin, tacrolimus vagy mitomycin-C önmagukban nem hatásosak hosszú távon. Azon betegek esetében, akik nem tolerálják az immunszuppresszív kezelést, vagy akiknél annak alkalmazása nem biztonságos, enyhe lefolyású betegségben hasznos alternatívát jelenthet a lokális szteroidkezelés szisztémás matrix metalloproteináz-gátlókkal (tetraciklinekkel) kombinálva. A subconjunctivalisan adott szteroidok átmeneti javulást eredményezhetnek, azonban relapszusok előfordulhatnak és szövődmények, így katarakta, glaukóma vagy scleromalatia is kialakulhat.
A könnypótló készítmények alkalmazása valamennyi betegnél javasolt a vízhiányos száraz szem tüneteinek enyhítésére és a szemfelszín további károsodásának megelőzésére. A lokális kezelések gyakori alkalmazása miatt idővel kialakulhat érzékenység és toxicitás a tartósítószerekkel szemben, ezért indokolt konzerválószer-mentes szemcseppek használata. A saját szérum szemcseppek adása szintén előnyös a súlyos szárazszem-szindrómával szövődött esetekben.
A krónikus blepharitis és Meibom-mirigy-diszfunkció kezelése szemhéjhigiéniával, szemhéj-melegítéssel, lokális antibiotikumokkal, lokális szteroidokkal, valamint szisztémás doxycyclinnel történhet. A szemfelszín károsodása miatt OCP-ben fokozott a bakteriális és gombás keratitis kialakulásának kockázata, ezért ezen szövődmények gyors felismerése és agresszív kezelése elengedhetetlen.
Bár a nagy dózisú per os prednisolon képes lehet a hegesedés mérséklésére, nem biztosít elegendő immunszuppressziót a betegség aktivitásának kontrollálásához (11, 13). Emellett a hosszú távú szisztémás szteroidkezelés elkerülhetetlen szövődményei miatt ez nem ideális választás. A lehetséges mellékhatások, valamint a szteroidcsökkentés során gyakran megfigyelhető relapszus miatt szükséges szteroidspóroló szerek alkalmazása, amelyek kevesebb, megelőzhető és reverzibilis mellékhatással járnak.
A szisztémás immunmoduláns terápia tehát jelenleg az elsőként választandó kezelési modalitás az OCP kontrollálására, tekintettel a betegség szisztémás jellegére, feltételezett autoimmun eredetére, valamint a jelenleg alkalmazott lokális és helyi kezelések korlátozott hatékonyságára (39). A szisztémás immunszuppresszív kezelés effektivitása egyértelműen igazolt az ocularis pemphigoidban, mind a conjunctivalis gyulladás kontrollálása, mind pedig a conjunctivahegesedés progressziójának lassítása tekintetében. Az immunszuppresszív terápia megkezdése előtt a betegség stádiumának formális felmérése szükséges. Ennek része a belgyógyászati kivizsgálás is az extraocularis manifesztációk kizárására, amelyek jelentős morbiditással és mortalitással járhatnak. A terápia „személyre szabásához” minden beteget stádiumbeosztás szerint kell értékelni és dokumentálni a betegség fennállásának időtartamát, progresszióját és aktivitását.
A kezelési lehetőségek, mellékhatások és a rendszeres kontroll szükségességének ismertetése után a betegnél kiindulási vesefunkció-, májfunkció-vizsgálatot és teljesvérkép-elemzést kell készíteni. Számos tényezőt szükséges mérlegelni immunszuppresszív kezelés indítása előtt. Az egyik legfontosabb a beteg életkora. Az idős betegpopuláció, a lehetséges komorbiditások, a betegség krónikus jellege és a hosszú távú kezelés potenciális toxicitása miatt a terápiás döntések különösen nehezek lehetnek. A betegek gyakran késői stádiumban kerülnek felismerésre, amely agresszív kezelést tesz szükségessé (41).
A szemfelszíni gyulladás kontrollálásához gyakran több szer kombinációja szükséges és a betegek többsége hosszú távú kezelést igényel a gyógyszer leépítése során jelentkező relapszusok megelőzésére. A kumulatív toxicitás növeli a mellékhatások előfordulásának kockázatát. Továbbá szisztémás kemoterápia mellett is előfordulhat, hogy a betegség vaksághoz vezet (42, 43). Fontos hangsúlyozni, hogy szisztémás immunszuppresszív kezelést csak aktív, progresszív betegség esetén ajánlunk. Végstádiumú, „kiégett” betegségben immunszuppressziót nem alkalmazunk, mivel a terápia a hegesedést csak megállítani tudja, visszafordítani nem. Elengedhetetlen, hogy a kezelés csak olyan szemorvos által történjen, aki jártas immunmoduláns terápia alkalmazásában, vállalja a gyakori kontrollt, a mellékhatások monitorozását és a szövődmények kezelését.
A szisztémás kezelés irodalmi ajánlások alapján történik társszakmák bevonásával (39) (5. ábra). Enyhe-középsúlyos gyulladás esetén elsőként tetracyclineket vagy diaminodiphenylsulfont (Dapson) alkalmazunk, amennyiben nincs ellenjavallat. Ha a betegség nem reagál, súlyos mellékhatások jelentkeznek vagy intolerancia alakul ki, azathioprin, methotrexat vagy mycophenolat-mofetil hozzáadása, vagy a Dapson helyettesítése javasolt. Ha a gyulladás továbbra sem kontrollálható, cyclophosphamid adása indokolt, kiegészítve szisztémás prednisolonnal (≤3 hónapig). A teljes gyulladáskontroll elérése után a terápiát további egy évig folytatjuk. Ezt követően a gyógyszert lassan építjük le és a beteget szorosan obszerváljuk a relapszus korai felismerése érdekében. A betegek utánkövetése élethosszig szükséges, mivel az esetek akár egyharmadánál fellángolás alakulhat ki (11, 42). Az egyes terápiás ágensek ismertetése a 3. táblázatban és az alábbi alfejezetekben történik.

Tetracyclinek

A tetracyclinek antibiotikumként ismertek, mivel hatékonyan gátolják a bakteriális proliferációt és növekedést. Ezen hatások mellett igazolták, hogy a tetracyclinek gyulladáscsökkentő és kollagenolízis-gátló tulajdonságokkal is rendelkeznek. Gyulladáscsökkentő hatásuk alapján a tetracyclin első választandó szerként javasolható enyhe vagy középsúlyos MMP esetén, részben kedvezőbb mellékhatásprofilja miatt a kortikoszteroidokkal és más hagyományos immunszuppresszív szerekkel összehasonlítva (44). A tetracyclin dózisa 1500 mg/nap és terápiarefrakter esetekben kiegészíthető orális kortikoszteroidokkal, mycophenolat-mofetillel vagy azathioprinnel. A korábbi tanulmányokban szereplő betegek többségét egyéb immunszuppresszív kezelések mellékhatásai miatt állították át tetracyclinre. Egy 2 éves utánkövetésű esetsorozatban azonban tartós, relapszus nélküli remissziót mindössze egy betegnél sikerült elérni (45).

Diaminodiphenylsulfont (Dapson)

A Dapson szintetikus sulfon, amely antimikrobiális és gyulladáscsökkentő hatással egyaránt rendelkezik, ezáltal az OCP-hez társuló enyhe-középsúlyos conjunctivitis egyik leghatékonyabb gyógyszere. A Dapson a baktériumok növekedésének és szaporodásának gátlása mellett befolyásolja a neutrophil kemotaxist, csökkenti a lizoszomális enzimek felszabadulását és a neutrophil fagocitózist. Egy retrospektív, nagy esetszámú vizsgálatban hatékonyabbnak bizonyult, mint a cyclophosphamid vagy az azathioprin (46). A Dapson terápiás hatása általában 4 héten belül jelentkezik, azonban rövid ideig tart és a szer elhagyását követően hetek-hónapok alatt relapszus jelentkezhet (47).
Dapsonterápia megkezdése előtt szükséges a glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) státusz és a methemoglobin-szint laboratóriumi vizsgálata, ugyanis súlyos haemolyticus anaemia alakulhat ki G6PD-hiányos betegekben. A gyógyszer kontraindikált tehát G6PD-hiány és sulfonallergia esetén. A mellékhatások monitorozására minden kontroll alkalmával teljes vérkép javasolt. A mellékhatások többsége az első 8–10 hétben lép fel és leggyakrabban haemolyticus anaemia (nem G6PD-hiányos páciensekben is lehetséges) és leu–kopenia formájában jelentkezik (48). Ezek a hematológiai eltérések a gyógyszer elhagyását követően reverzibilisek.

Mycophenolat-mofetil

A mycophenolat-mofetil (MMF) aktív metabolitja gátolja a humán lym­phocyták purinszintézisét, ezáltal megakadályozza a proliferációjukat, valamint a B-lymphocyták antitesttermelését is csökkenti. Az MMF alkalmazása enyhe-középsúlyos nyálkahártya-pemphigoidban effektív és biztonságos eljárásnak bizonyult, azonban nem képes a betegség progresszióját megállítani súlyos, refrakter esetekben (39). Másik tanulmány szerint a mycophenolat-mofetil valamennyi betegségsúlyossági fok esetén elsővonalbeli szerként alkalmazandó, míg a Dapsont inkább kombinációs vagy „mentő” terápiában célszerű adni (49).
A kezelést 1 g napi egyszeri dózissal kezdik, majd egy hét toleranciafigyelés után 1 g napi kétszeri adagolásra emelik. A májenzimek és a teljes vérkép havonta ellenőrzendő. A dózis 500 mg-os lépésekben emelhető, maximum 3 g/nap adagig.

Cyclophosphamid

A cyclophosphamid két OCP-betegcsoportban lehet különösen hatékony: súlyos gyulladás esetén, illetve terápiarezisztens esetekben (17, 49). Mind szájon át, mind intravénásan adható, képes megelőzni a súlyos OCP relapszusait és mellette a kortikoszteroid leépíthető. Klinikai remissziót akár monoterápiában is képes fenntartani, azonban súlyos mellékhatások fellépése gyakori (49).
A kezdő dózis 1–2 mg/kg. A későbbi dózismódosítás a klinikai megítélésen, a csontvelő-tolerancián és a mellékhatásokon alapul. A dózist úgy titrálják, hogy a perifériás fehérvérsejtszám legalább 2500 sejt/mm3 legyen, legalább 1500 neutrophil/mm³ és 70 000 thrombocyta/mm3 érték mellett. A cyclophos­phamid leggyakoribb mellékhatása a leukopenia, amely a terápiás hatás elérésének várt következménye (50). Teljes vérképet 4 hetente szükséges ellenőrizni. Ritkábban thrombocytopenia, haemorrhagiás cystitis, infekció és gastrointestinalis panaszok jelentkezhetnek. A vizeletvizsgálat és a vesefunkció ellenőrzése havonta történik a lehetséges renális toxicitás kiszűrése érdekében.

Kortikoszteroidok

A szisztémás kortikoszteroidoknak szerepe van az akut conjunctivalis gyulladás kezelésében OCP-ben. Mondino és munkatársai korábban beszámoltak a szisztémás kortikoszteroidok sikeréről az akut betegség elnyomásában és az aktív OCP-hez társuló gyors conjunctivalis zsugorodás megelőzésében (51). A nagy dózisú szisztémás prednisolon ugyan hatékony lehet a hegesedés kontrollálásában, de nem biztosít elegendő immunszuppressziót (13, 41). Továbbá mind a lokális, mind a szisztémás szteroidkezelés hatástalannak bizonyult a hosszú távú remisszió elérésében (42). Ez magyarázza, hogy a kortikoszteroidokat gyakran immunszuppresszív kezelés kiegészítéseként alkalmazzák mycophenolat-mofetil mellett enyhe/középsúlyos OCP-ben (52) vagy cyclophosphamiddal kombinálva súlyos nyálkahártya-pemphigoidban (53).

Methotrexat

A methotrexat antimetabolit, OCP-ben hatékonyan csökkentheti a gyulladást azáltal, hogy módosítja a betegség alapját képező immun-diszregulációt. Methotrexat elsővonalbeli szisztémás kezelés ocularis pemphigoidban (39). A methotrexat-kezelés az OCP terápiájában a korábban alkalmazott szisztémás szerekhez hasonló hatékonyságúnak bizonyult a conjunctivalis gyulladás kontrollálásában és a hegesedés progressziójának megállításában. Emellett a methotrexat általában jól tolerálható és a hosszú távú kezelésben részesülő betegek több mint 90%-ánál nem jelentkeztek mellékhatások (54). Miserocchi és munkatársai publikációja alapján az ocularis pemphigoid kezelésében leggyakrabban alkalmazott szisztémás szerek közül a methotrexat esetében fordult elő a legkevesebb terápiával összefüggő mellékhatás, összehasonlítva a Dapsonnal, a cyclophosphamiddal és azathioprinnel (41).
Kezdő dózisa 7,5 mg hetente egyszer, amely 15 mg hetente egyszeri adagig emelhető. A heti egyszeri adagolás csökkenti a mellékhatások kialakulásának esélyét. Mellékhatásként hányinger, hányás és hajhullás fordulhat elő. A gastrointestinalis intolerancia sok esetben kivédhető subcutan alkalmazással. A betegek ellenőrzése teljes vérképpel és májfunkciós vizsgálatokkal történik a terápia megkezdését követő harmadik héten, majd ezt követően 6 hetente.

Azathioprin

Az azathioprin purinanalóg, amely gátolja a DNS- és RNS-szintézist. A purinanalógok általában különösen hatékonyak az antitestképződés gátlásában és a T-sejt aktivációt szintén befolyásolják. Azathioprin alkalmazása során alacsonyabb sikerarányt tapasztaltak a methotrexattal és Dapsonnal összehasonlítva és a mellékhatások (gastrointestinalis panaszok, fejfájás, rossz közérzet, szédülés, emelkedett májenzimértékek és myeloszuppresszió) miatt történő kezelésmegszakítás gyakrabban fordult elő, mint más immunszuppresszív szerek esetében. Saw és munkatársai vizsgálataiban azathioprinnel kezelt MMP-betegekben a sikeres terápiás válasz aránya 47% volt (52).
Ajánlott kezdő dózisa 2 mg/kg/nap, maximális dózisa 3 mg/kg/nap. Gyakoribb mellékhatások: arth­ralgia, leukopenia és hepatitis. A betegek monitorozása teljes vérkép és májfunkciós vizsgálatokkal történik 6 hetente.

Rituximab

A rituximab egy CD20-ellenes mo­no­klonális antitest, amely szelektíven a B-lymphocyták ellen hat, ezáltal csökkenti az autoantitest-termelést és az autoimmun gyulladásos aktivitást. Az utóbbi években egyre több adat utal arra, hogy a rituximab hatékony terápiás lehetőség refrakter ocularis pemphigoidban, különösen akkor, ha a hagyományos immunszuppresszív kezelés (pl. Dapson, methotrexat, MMF, azathioprin, cyclophos­phamid) nem eredményez megfelelő betegségkontrollt (55).
You és munkatársai retrospektív kohorszvizsgálatában 32, biopsziával igazolt, agresszív OCP-ben szenvedő beteg (61 szem) rituximab-kezelését elemezték (56). A rituximabot monoterápiában vagy intravénás immunglobulinnal (IVIg), illetve egyéb immunmoduláns szerekkel kombinációban alkalmazták. A vizsgálatban a betegek 77%-a klinikai remissziót ért el, amelyet a progresszív hegesedés és aktív conjunctivalis gyulladás megszűnéseként definiáltak legalább 2 hónapon keresztül. A remisszió átlagosan 24,5 hónapig tartott. A betegek jelentős része kortikoszteroid-mentessé vált: a követés végén a betegek 81,2%-a nem igényelt sem lokális, sem szisztémás szteroidkezelést. A betegségprogresszió minimális volt: mindössze 5 szem (8,2%) romlott egy Foster-stádiumot és a látóélesség stabil maradt (56). A kezelés során mellékhatások előfordultak, de súlyos, hospitalizációt igénylő szövődményt nem észleltek. Jelentett nemkívánatos események közé tartozott a leukopenia (9,4%), anémia (6,2%), májenzim-emelkedés (9,4%, jellemzően kombinált immunszuppresszív kezelés mellett), valamint egy-egy esetben Epstein–Barr-vírusfertőzés és sinusitis. A rituximab tehát – különösen IVIg-kezeléssel vagy más immunszuppresszív szerekkel kombinációban – hatékony és relatíve biztonságos terápiás alternatívának bizonyult agresszív, hagyományos kezelésre rezisztens OCP esetén.

Intravénás immunglobulin

Az intravénás immunglobulin számos hatásmechanizmussal rendelkezik, beleértve a B-sejt-funkció gátlását, T-sejt-aktivitás indukálását, a citokintermelés modulálását az antitesttermelés csökkentése érdekében (IL-10), a komplementfelvétel modulálását a célsejteken, valamint a T-sejt-funkció befolyásolását.
IVIg-terápiát aktív OCP-ben alkalmazhatunk olyan betegeknél, akik kemoterápiára rezisztensek, annak mellékhatásait nem tolerálják, vagy hosszú távú immunmoduláns kezelésre nem reagálnak. A biztonságos mellékhatásprofilja miatt immunhiányos betegeknek is adható. Ezekben az esetekben az IVIg jelentős klinikai és szubjektív javulást biztosíthat a betegség progressziójának megállításával (32). Az intravénás immunglobulin-terápia lehetővé tette valamennyi egyéb szisztémás kezelés fokozatos elhagyását és önmagában alkalmazva is feltartóztatta a betegség progresszióját, jelentősebb mellékhatások nélkül (32). Ugyanakkor IVIg-terápia az OCP extraocularis manifesztációinak kontrollálásában is hasonló hatékonyságúnak tűnik (32).
Az IVIg adagja 2–3 g/kg/ciklus, 4–5 órás infúzióban adva, három egymást követő napon, havonta ismételve. A ciklusok száma az egyéni betegségjellemzőktől függően 15–29 között változhat (57).
A betegkiválasztás különösen fontos a compliance és a kezelés sikerességének biztosítása érdekében. A betegek antitesttiterét vizsgáljuk a kezelés megkezdése előtt, majd havonta a terápia teljes időtartama alatt. Mellékhatások ritkák, a lehetséges szövődmények (volumen túlterhelés, vaso-occlusio) leginkább a háromnapos adagolással előzhetők meg. IVIg adása kontraindikált szelektív IgA-hiányban, illetve súlyos szisztémás reakció esetén.

Anti-TNFa szerek

A nyálkahártya-pemphigoidban szenvedő betegek szérumában a kontrollokhoz képest emelkedett TNFa-szinteket figyeltek meg. Az anti-TNFa készítmények alkalmazását MMP esetén jelenleg elsősorban esettanulmányok és kisebb esetsorozatok támasztják alá, ilyen Canizares és munkatársai beszámolója, akik etanercept hatékonyságáról számoltak be három ocularis MMP-ben szenvedő beteg esetében (58). A TNFa-inhibitorok negyedik vonalbeli kezelésként alkalmazhatók súlyos nyálkahártya-pemphigoid esetén (39).

Mitomycin-C

A mitomycin-C egy alkiláló szer, amely a DNS-szintézis gátlásával hat. Ezen sejtproliferációt gátló ágens lokális és subconjunctivalis alkalmazása ocularis pemphigoidban vitatott. A mitomycin-C az episclera szintjén gátolja a fibroblast proliferációt. A subconjunctivalisan alkalmazott mitomycin-C-vel kezelt betegek 80%-ánál hosszú távú csökkenést észleltek a fibroblast-aktivitásban (59). Ugyanakkor a fibroblast-proliferáció gátlása önmagában nem befolyásolja az OCP alapját képező gyulladásos folyamatot, amely továbbra is lehetővé teszi az immunreaktánsok lerakódását a bazálmembrán-zónában. Ezzel szemben Celis Sánchez és munkatársai nem találtak kedvező hatást mitomycin-C-kezelést követően recidiváló MMP-esetekben (60). Emellett a lokális terápia nyilvánvalóan nem képes megelőzni az aktív OCP extraocularis szövődményeit sem. A kezelés potenciális komplikációi közé tartozik a conjunctiva perforációja, perzisztáló epithelialis defektusok kialakulása, valamint a cornea beolvadása és perforációja.

Szövődmények és kezelésük

A szemszárazság, a trichiasis, az entropium és a bakteriális kórokozókkal történő kolonizáció ronthatja az ocularis pemphigoidban szenvedő beteg állapotát. Mindezek fokozhatják a gyulladást és elősegíthetik a betegség progresszióját. A szemszárazság az OCP gyakori szövődménye. A könnyfilm vizes és mucin komponensének hiányát műkönnykészítményekkel szükséges pótolni. A könnypontdugó alkalmazása segíthet a természetes könny megtartásában, amennyiben a fibrosis még nem érinti a könnypontokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a Schirmer-teszt eredménye három egymást követő alkalommal ≤2 mm, javasolt az alsó és felső könnypontok elzárása. Az elzárás történhet könnypontdugó behelyezésével vagy a könnypont kauterizációjával, ami szintén jelentős tüneti enyhülést biztosíthat.
A trichiasis cornealis abrasiót, pontszerű epithelkárosodást okozhat, és növelheti a bakteriális kerati­tis kialakulásának valószínűségét. Mondino korábbi vizsgálatában trichiasis a III. stádiumú szemek 86%-ában volt jelen (61). A szempillák epilációja széles körben ajánlott kezelési módszer, azonban a szempillák visszanövése miatt ez csupán rövid távú megoldást jelent. Kedvezőbb eredményekről számoltak be cryoepilatio alkalmazásával, amely során helyi érzéstelenítő injekciót követően cryo-fejet helyeznek a szemhéj belső szélére (62). Az eljárás gyakori szövődményei közé tartozik a szemhéjödéma, depigmentáció, szemhéjszéli behúzódás és megváltozott szemhéjkontúr (62).
A conjunctiva és a szemhéjszél mikrobiális kolonizációja következtében kialakuló blepharoconjunctivitis további szemfelszíni károsodást, többek között keratitist is okozhat. A betegség előrehaladottabb stádiumai fokozott hajlamot jelentenek pozitív tenyésztési eredményekre. Mind Gram-negatív kórokozók, mind Gram-pozitív baktériumok gyakrabban fordulhatnak elő OCP eseteiben (13). A mindennapos szemhéjhigiéné, a blepharoconjunctivitis lokális antibiotikumkezelése, valamint a Meibom-mirigy-diszfunkció miatt hosszútávon alkalmazott per os doxycyclin-terápia csökkentheti a conjunctivalis gyulladás és a mikrobiális keratitis kockázatát.
Sebészi beavatkozás csak inaktív betegség mellett javasolt. A szisztémás immunterápia az OCP-hez társuló gyulladás kezelésének egyik fő pillére, ugyanakkor önmagában nem szünteti meg azokat a kísérőtényezőket, amelyek jelentősen károsítják a cornea felszínét, mint a trichiasis, nehezített szemhéjzárás és keratoconjunctivitis sicca. Ezek a faktorok, mint ördögi kör kiválthatják és fokozhatják a gyulladást. Ráadásul az entropium, symblepharon és ankyloblepharon műtétei magas fellángolási kockázattal járnak.
A sclerális kontaktlencsék védik a corneát. Amnionmembrán-transz­plantáció (AMT) és nyálkahártya-graft a fornix rekonstrukciójára használható. A nyálkahártya-graft alkalmazása ismert módszer mind a súlyos marginális entropium, keratinizáció, fornix-rekonstrukció, mind a trichiasis kezelésében. A technika lényege, hogy a károsodott szemhéjszél és a cornea közé egy sima, egészséges hámmal borított nyálkahártyarészlet kerül beültetésre, amely csökkenti a cornea mechanikus irritációját és abrasióját. A műtétet megelőzően a gyulladást teljes mértékben kontrollálni kell és immunoszuppresszív terápián lévő betegek esetén perioperatív szisztémás prednisolon adása javasolt. Az AMT alkalmazható a conjunctiva részleges „rekonstrukciójára”, mivel az amnionmembrán számos növekedési faktort tartalmaz, antiangiogén és gyulladáscsökkentő fehérjéket hordoz, csökkentheti a cornealis stroma apoptózisát. A hosszan fennálló gyulladás károsíthatja a cornealis őssejteket és tovább rontja a szaruhártya hámrétegének egészségét.
A cornea limbális őssejtjei tehát érintetté válnak az OCP előrehaladott stádiumában. A limbális őssejt-átültetés (LSCT) sikeres alkalmazási területei közé tartoznak kémiai sérülések és immunológiai eredetű limbalis őssejt-elégtelenség, például Stevens–Johnson-szindróma. LSCT szóba jöhet OCP-hez társuló szemfelszíni betegségben, azonban az autoimmun háttér, illetve gyulladásos etiológia miatt várhatóan rosszabb eredmények érhetők el, mint nem gyulladásos kórképekben. Korábbi közlemények alacsony sikerarányról számoltak be OCP-s betegek limbalis őssejt-transzplantációja tekintetében (63, 64).
A késői stádiumú OCP-ben, ahol immunmediált cornealis károsodás következtében perforáció fenyeget vagy az már bekövetkezett, optikai vagy tektonikus perforáló keratoplasztika jöhet szóba. Hasonlóan azonban a limbális őssejt-transzplantációhoz, itt is rossz prognózissal kell számolnunk. Kedvezőbb eredményeket főként azokban az esetekben írtak le, ahol a betegséget immunoszuppresszív terápiával megfelelően kontrollálták. Ennek ellenére agresszív perioperatív gyulladáskontroll mellett is alacsony a graft túlélésének aránya, mivel a hegesedés következtében kialakuló környezet (limbális őssejt-elégtelenség, masszív conjunctivalizáció) nem kedvez a graft túlélésének.
Előrehaladott, végstádiumú esetekben keratoprotézis (KPro) jelentheti az utolsó látásmentő lehetőséget, amikor a perforáló keratoplasztikától már nem várható siker. A 2-es típusú KPro kifejezetten súlyos szemfelszíni betegségek esetén javasolt, beleértve az OCP-t. Fontos azonban megjegyezni, hogy a 2-es típusú KPro alkalmazása a poszt­operatív szövődmények magasabb előfordulásával jár a 1-es típushoz képest. Mindazonáltal az eszköz az egyébként kezelhetetlen esetekben is lehetővé teszi a látás rehabilitációját, amely hangsúlyozza kiemelt jelentőségét a végstádiumú OCP-s betegek ellátásában (65). A komplikációk éppen a betegeség gyulladásos etiológiája következtében gyakoriak lehetnek, többek között a keratoprotézis körüli szövetek necrosisa, csarnokvíz-szivárgás, retinaleválás, illetve a protézis extrusiója.

Következtetés

Az ocularis pemphigoid fontos differenciáldiagnosztikai lehetőség minden olyan beteg esetében, aki hosszan fennálló, kezelésre refrakter krónikus conjunctivitisben szenved. Az OCP krónikus, progresszív lefolyású, szisztémás, autoimmun eredetű betegség, amely potenciálisan látásvesztéssel fenyegető ocularis érintettséggel, valamint életet veszélyeztető extraocularis manifesztációkkal is járhat. Az érintett betegek optimális ellátása komoly kihívást jelent, multidiszciplináris együttműködést és rendszeres utánkövetést igényel.
A betegség aktivitásának és progressziójának kontrollálására első választandó kezelésként szisztémás immunmoduláns szerek alkalmazása javasolt. A korai diagnózis lehetővé teszi ezen terápiák bevezetését a betegség kevésbé előrehaladott stádiumában, amely kedvezőbb prognózist eredményezhet. A kezelést korán és kellően agresszív módon kell megkezdeni, különösen fiatalabb, jó általános állapotú betegek esetében, akik hosszabb ideig élnek együtt a betegséggel és nagyobb eséllyel tolerálják a mellékhatásokat (49). Az elsővonalbeli szerek idővel gyakran elégtelennek bizonyulnak, ezért szoros követés szükséges a progresszió megfékezésére. Bár egyes immunmodulánsok általában hatékonyabbnak tűnhetnek, az egyéni terápiás válasz előre nem jelezhető, így bizonyos esetekben kevésbé effektívnek tartott szerek vagy kombinációk biztosíthatják a legjobb eredményt. A jelenleg rendelkezésre álló szisztémás kezelések azonban többnyire nem specifikus immunszuppresszív hatásúak, ezért alkalmazásuk gyakran jelentős, több szervet is érintő mellékhatásokkal társul.
Jelenleg folyó kutatások célja az OCP immunpatogenezisének részletesebb megértése, amely hosszútávon lehetőséget teremthet olyan célzott, specifikus immunmoduláló terápiák kifejlesztésére, amelyek nagy hatékonyság mellett csökkenthetik a nem specifikus immunszuppresszióhoz társuló kedvezőtlen mellékhatások előfordulását, ugyanakkor képesek megakadályozni az irreverzibilis szemfelszíni szövődmények és látásromlás kialakulását.

Nyilatkozat

A szerző kijelenti, hogy eredeti közleménye megírásával kapcsolatban nem áll fenn vele szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.