Bevezetés

Az elsősorban malignus vérképzőszervi betegségekben alkalmazott allogén hemopoetikus őssejt-transzplantáció lényege, hogy donor csontvelőből, perifériás vérből, vagy köldökzsinórvérből származó hemopoetikus őssejteket juttatnak a recipiens szervezetbe. Az őssejtekkel együtt immunkompetens sejtek is bejutnak, az ezek által kiváltott immunreakció következtében jöhet létre a graft versus host betegség (graft versus host disease, GVHD).

Megkülönböztetünk akut és krónikus GVHD-t. Az akut graft versus host reakció célpontjai a hámsejtek. A NIH Consensus Conference definíciója szerint akut a GVHD, ha 100 napon belül bőr, gasztrointesztinális, illetve májérintettség alakul ki, de a 100 napon túl megjelenő GVHD is akutnak tekintendő, ha krónikus GVHD jelei nem láthatók. Krónikus GVHD nem csak a hámsejteket támadja meg, és bármely szervet károsíthatja. Krónikus GVHD-ben hiányoznak az akut GVHD jellemzői, vagy a két folyamat párhuzamosan zajlik (1, 2).

Az ocularis GVHD az allogén hemopoetikus őssejt-transzplantáció­ban részesülők 40%-60%-ában alakul ki (3). Elsősorban a krónikus GVHD-hoz csatlakozik, az ebben szenvedők 50-80%-ánál fordul elő (4, 5). A GVHD a szemfelszínt részben közvetlen módon támadja a conjunctivában kialakuló akut, illetve krónikus gyulladás és fibrosis útján, illetve a corneahám károsításával.
Ugyanakkor közvetett módon rontja a szemfelszín állapotát a súlyos szemszárazság, amit a könny­mirigy és a Meibom-mirigyek GVHD-ja és a kehelysejtek pusztulása együttesen idéz elő (3, 5, 6). A szemet és a többi szervet érintő betegség lefolyása, súlyossága nem mindig egyezik, sőt, a szemészeti megbetegedés önállóan is bekövetkezhet. Bár szemészeti GVHD része lehet katarakta, epis­cleritis, scleritis, posterior scleritis, anterior uveitis, vitritis, és serosus chorioidealeválás is, az esetek túlnyomó többségében a szemfelszín károsodása következik be.

Célkitűzés

Annak bemutatása, hogy ocularis graft versus host betegség miatt gondozott betegeinknél milyen kórtörténetet ismertünk meg, milyen diagnosztikus és kezelési módszereket alkalmaztunk, és hogy alakult a szemfelszín állapota a megfigyelési idő alatt.

Betegek és módszerek

Retrospektív tanulmányunkban a 2013. és 2022. február között klinikánk szemfelszíni ambulanciáján megfordult, szemfelszíni graft versus host betegségben szenvedő páciensek adatait dolgoztuk fel a Medsol és EESZT-rendszerben rögzített adatok alapján. A hemopoetikus őssejtátültetéssel kapcsolatban feljegyeztük az átültetést szükségessé tevő alapbetegséget, az életkort az átültetés idején, és hogy ki volt a donor (családtag vagy idegen), és milyen típusú őssejt transzplantációja történt. A szisztémás GVHD kapcsán rögzítettük azt, hogy az átültetés után mikor jelentek meg az első tünetek, és melyik szervek voltak érintettek. A szemfelszín GVHD-jára vonatkozóan feljegyeztük, hogy mennyi idő telt el a transzplantáció, illetve a szisztémás GVHD után az első tünetek megjelenéséig, és hogy a betegek milyen panaszokról számoltak be. A Medsolban rögzített státuszok alapján összegyűjtöttük a szemszárazságra utaló tüneteket (alacsony könnymeniscus, a könny­film szemcsézettsége, ha Schirmer-vizsgálat történt, annak alacsony volta, műkönny­használat, a szaruhártyafelszín szurkáltsága, filamentumok, szemfelszíni keratinizáció), és a blepharitis jeleit (szemhéjszél egyenetlensége, teleangiectasiák, hyperaemia, eldugaszolódott Meibom-mirigy ki­vezető csövek, alacsony könny­film-felszakadási idő). A kötőhártya állapotát az enyhe vagy kifejezett belövelltség, illetve a hegesedés jelenlétével, illetve ezek mértékével jellemeztük. A szaruhártya károsodását is rangsoroltuk súlyosság szerint: enyhének vettük a hám szurkáltságát, filamentumok jelenlétét, súlyosnak, ha nem gyógyuló hámhiány, conjunctivalizáció, illetve a mélyebb rétegek érintettsége alakult ki. Feljegyeztük a követés alatt megállapított legrosszabb és az utolsó kontrollon észlelt korrigált visust (Kettesy-tábla). Összegyűjtöttük az alkalmazott terápiás módszereket, és felmértük a betegek állapotának változását a követési idő alatt.

Eredmények

A vizsgált időszakban nyolc ocularis GVHD-ban szenvedő beteget, 6 férfit és 2 nőt kezeltünk mindkét szem érintettsége miatt. A betegek jelenlegi életkora 19 és 48 év között van (33,3±11,6). Az alapbetegségek között akut limfoid leukémia, akut mieloid leukémia, krónikus myelomonocytás leukémia, myelofibrosis, Hodgkin-lymphoma, és krónikus granulomatosis szerepelt. Az életkor az őssejtátültetés idején 4 és 43 év között változott. Az ismert esetekben perifériás vér őssejtek átültetése történt. A demográfiai adatokat részletesen az 1. táblázatban tüntettük fel.

A szemfelszíni GVHD a transz­plantáció után 5-36 hónappal jelent meg. A szemészeti érintettséget minden esetben megelőzte a szisztémás GVHD kialakulása, az első szisztémás GVHD-s megjelenéstől számítva 2-21 hónappal alakult ki az ocularis GVHD. A szemfelszín megbetegedése a krónikus szisztémás GVHD-val párhuzamosan zajlott egy eset (4. eset, ld. 1. táblázat) kivételével, ahol csak akut szisztémás GVHD jelentkezett, a krónikus GVHD-ban egyedül a szemfelszín vett részt.

A szemészeti panaszok súlyossága változó volt. A különböző mértékű szemszárazságérzés dominált 5, fényérzékenység 3 betegnél, előfordult fájdalom és homályos látás, vagy kifejezett látásromlás is. A szemszárazság objektív jeleit (alacsony könnymeniscus, szemcsézett könnyfilm, alacsony Schirmer-érték, szurkált és/vagy filamentosus szaruhártyafelszín, keratinizáció, vagy újonnan szükségessé vált műkönnyhasználat) egy kivételével minden betegnél észleltük. Heges tarsalis kötőhártyát (1. ábra) 4 betegnél, symblepharont 1 betegnél találtunk. A conjunctiva belövelltségének és hegesedésének mértékét, a szemhéjszél/Meibom-mirigyek állapotát és a corneafelszín károsodásának mértékét a 2. ábrán mutatjuk be.

Minden beteg részesült általános immunszuppresszív kezelésben a szisztémás GVHD tüneteinek mérséklése céljából. Az alkalmazott gyógyszereket (szteroid, cyclosporin, tacrolimus, metothrexat, mikofenolat-mofetil, biológiai terápia) és fotoferezist a tünetek intenzitásának megfelelően adták. Önmagában a szemfelszíni megbetegedés miatt szisztémás kezelést a betegek nem kaptak.
A lokális kezelés alapja minden esetben a könnypótlás volt. Saját savót alkalmaztunk 5, fluorome­tholon-tartalmú szemcseppet szintén 5 betegnél. Könnypontdugót 2 beteg kapott, terápiás kontaktlencsét átmenetileg vagy folyamatosan 3 beteg viselt, illetve visel. Cyclospo­rintartalmú szemcseppet 2 esetben adtunk.

A betegeket fél évtől 7 évig terjedő ideig követtük nyomon. Egy mozgásában korlátozott beteg (7. eset) csak egy alkalommal jelent meg ambulanciánkon, csökkent könny­termelésen kívül szemfelszíni eltérés nem volt. A 7 követett beteg közül két, csak enyhe corneafelszíni károsodással kezelt betegnél (1. és 6. eset) romlás nem következett be, a panaszok tolerálhatók maradtak. 3 esetben (2., 4. és 5. eset), ahol filamentosus keratopathia, illetve hámhiány alakult ki, a kezelés hatására a panaszok (fényérzékenység, szemszárazságérzés) csökkentek, a filamentumok, illetve a hámhiány eltűntek. A 3. betegnél a cornea felszínes meszesedését (3. ábra) más intézményben eltávolították, ezután a corneastroma hegessé, erezetté vált. Két betegünknél, akik kisgyermekkorban estek át a hemopoetikus őssejtátültetésen, limbális őssejt-elégtelenség alakult ki. Egyikük (2. eset) bal szemén superior limbális keratoconjunctivitist követte a részleges limbuselégtelenség kialakulása, amelynek progressziója lokális cyclosporinkezelés mellett megállt. Másikuknál, a legrosszabb általános állapotban lévő, súlyos krónikus GVHD-ban szenvedő betegünknél (8. eset) 9 évvel az őssejt-átültetés után, gondozásunkba kerülésekor a jobb szemen már teljes cornealis őssejt-elégtelenség jeleit lehetett felfedezni. A bal szemen csaknem ép hám fedte a szaruhártyát, és ez az állapot kitartott 2021 őszéig, amikor egy bakteriális corneafekély kapcsán ezen a szemen is limbális őssejt-elégtelenség, teljes conjunctivalizáció következett be.

Megbeszélés

A hemopoetikus őssejtátültetés élet­mentő beavatkozás, és a graft versus host reakció folyamatára szükség van ennek sikeréhez, hiszen hozzájárul a maradék rosszindulatú sejtek elpusztításához, és elősegíti a transzplantált őssejtek befogadását (3, 5). Ugyanakkor a súlyos GVHD az életminőséget jelentősen rontó állapothoz vezethet.

Közleményünkben nyolc szemfelszíni graft versus host betegségben szenvedő betegünkről számolunk be. A szemfelszíni GVHD felismerését minden esetben segítette, hogy egyéb szervek GVHD-s megbetegedése már ismert volt a szemtünetek megjelenésekor. Kifejezett, újonnan megjelenő szemszárazságérzés – mint jellegzetes tünet – 5 betegnél jelezte a könnymirigy és Meibom-mirigyek GVHD-jának megjelenését. Közülük 4 esetben ezt a réslámpás vizsgálat, illetve a könny­termelés mérése is alátámasztotta. A 3 nem szemszárazság panasszal jelentkező betegnél – közülük a két gyermeknél – a vezető panasz a fényérzékenység volt. Az ő esetükben a diagnózist a heges, hyperaemiás conjunctiva, illetve a megviselt (szurkált, filamentosus, hámhiányos, illetve conjunctivalizált) corneafelszín tette egyértelművé.

Az International Chronic Ocular GVHD Consensus Group (7) többek között a cornea fluoreszcein-festődését veszi figyelembe a súlyosság megállapításánál. A betegeink szemfelszíni GVHD-ja egy kivételével minden esetben középsúlyosnak, illetve súlyosnak minősíthető, minthogy a szaruhártyahám károsodása a szurkáltságtól a filamentosus keratopathián át a nem gyógyuló hámhiányig, mészlerakódásig, illetve részleges vagy teljes conjunctivalizációig terjedt. A cornea érintettségének következményként a nyolc betegből négyben alakult ki legalább az egyik szemen tartós látásromlás. Mivel az ocularis GVHD kezdeti stádiumában elindított adekvát kezeléssel a gyulladás jelentősen mérsékelhető, és így a hegesedés és a cornealis komplikációk megelőzhetők, a German–Austrian–Swiss Consensus Conference a hemopoetikus őssejtátültetésen átesett betegek rendszeres szemészeti szűrését javasolja a panaszmentes esetekben is (4).

A GVHD kezelésének célja a gyulladás csökkentése szisztémás és helyi immunszuppresszió segítségével, és így a további károsodások megelőzése. Ugyanakkor a graft versus host reakciónak pozitív hatásai – a kemoterápia után esetlegesen megmaradt tumorsejtek elpusztítása és a transzplantált sejtek befogadása ellen ható recipiens immunreakció gyengítése – hozzájárulnak az őssejtátültetés sikeréhez. Ezért amennyiben lehetséges, a szisztémás immunszuppresszióval szemben előnyben kell részesíteni a lokális kezelést. Ha viszont a beteg más szervrendszerek érintettsége miatt szisztémás immunszuppresszív terápiát kap, az jó hatású a szemfelszíni gyulladásra is.

A szemfelszín állapotának javítása egyrészt a szemszárazság enyhítésével érhető el. Ezért a kezelés fontos eszközei a tartósítószer-mentes műkönny, a konzerválószer-tartalmú lokális készítmények kerülése, a könnypont elzárása, a szemhéjtoalett, a szisztémás doxycyclin és omega-3 zsírsav. A saját savó szemfelszíni GVHD-ban jelentősen képes növelni a beteg komfortérzetét, javítja a szemfelszín állapotát. A gyulladás csökkentése szteroid, illetve cyclosporintartalmú szemcsepp alkalmazásával a másik fontos eleme a terápiának. A betegek rendszeres kontrollt, folyamatos gondozást igényelnek (3, 5). Betegeink esetén az alkalmazott folyamatos intenzív lokális kezelés segítségével az állapot stabilizálódása, illetve a filamentumoktól és eróziótól mentes állapot fenntartása elérhető volt.

Műtéti beavatkozást egy esetben sem végeztünk, nem volt szükség amnionmembrán felvarrására sem a cornea hámosodásának elősegítésére. Rehabilitációs célú műtétek (symblepharolysis, limbális őssejt­átültetés, szaruhártya-átültetés) kimenetele szemfelszíni GVHD-ban meglehetősen kérdéses további gyulladást provokáló hatásuk miatt.

Két betegünk kisgyermekkorban esett át hemopoetikus őssejtátültetésen. Bár irodalmi adatok szerint az ocularis GVHD gyermekeknél ritkább, mint felnőtteknél, azonban a malignus lefolyású krónikus szisztémás GVHD ebben a korosztályban hajlamosít a szemfelszín megbetegedésére, amit elsősorban az őssejtátültetést megelőző intenzív kemoterápiás kezelésnek tulajdonítanak (8). A súlyos krónikus GVHD a mi gyermekbetegeinknél a tüdőt, a pericardiumot, illetve a musculosceletalis rendszert érintette, ezek funkcióját jelentősen rontó következményekkel járt. A szemfelszín érintettsége is náluk volt a legsúlyosabb, amelynek következtében irreverzibilis elváltozás, a limbuselégtelenség alakult ki. Ehhez nyilván az is hozzájárult, hogy a rossz, sokszor életveszélyes általános állapotuk miatt nem fordult a figyelem a szemészeti megbetegedés irányába a kezdeti stádiumban. A két gyermek szemészeti állapotát is stabilizálni lehetett hosszú időn keresztül.

Következtetések

Összefoglalásként azt mondhatjuk, hogy ha az ocularis graft versus host betegséget időben, a kezdeti stádiumban felismerjük és a beteget megfelelő kezeléssel látjuk el, a beteg komfortérzete jelentősen növelhető és a szemfelszín állapota stabilizálható. Későn felfedezett és gondozásba vett betegeknél irreverzibilis károsodás következhet be, ami az életminőséget jelentősen rontja.

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy az eredeti közleményük megírásával kapcsolatban nem áll fenn velük szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.