Bevezetés

A diabétesz okozta szemészeti szövődmények prevalenciája

Világszerte mintegy 537 millió embert érint a cukorbetegség (1), és ez a szám folyamatosan növekszik, 2035-re az előrejelzések szerint 600 millió embert érint majd a diabetes mellitus (2). Világszerte a cukorbetegek egyharmadának van valamilyen fokú diabéteszes retinopátiája (2–10), és a diabéteszes retinopátia felelős a vakság 1,0-4,8%-áért világszerte (11). Több mint 21 millió beteget érint a diabéteszes makulaödéma (7, 10, 11). Azoknál a betegeknél, akiknek a cukorbetegsége már több mint 20 éve tart, ötször nagyobb valószínűséggel alakul ki DME, mint azoknál, akiknek a cukorbetegsége <10 éve tart (11). A cukorbetegség okozta látásvesztés és vakság 90%-a megelőzhető lenne rendszeres szemészeti szűréssel (12) és időben történő szemészeti ellátással (1, 6, 7, 9, 13, 14).
A DMO kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a hosszabb ideje fennálló diabetes mellitus (DM), a nem megfelelő DM-kontroll, emelkedett hemoglobin-A_1c (HbA_1c) szintekkel, magas vérnyomás és hyperlipidaemia (emelkedett összkoleszterin- és trigliceridszint) (6, 7, 8, 11, 13–25). Egyéb másodlagos kockázati tényezők közé tartozik a diabéteszes nefropátia (károsodott vesefunkció), a tiazolidindionok alkalmazása, az elhízás, a vérszegénység, illetve különböző szisztémás gyulladás és endothel-diszfunkció markerek (6, 7, 8, 11, 13–25). Ezért, e szisztémás kockázati tényezők jó kontrollja a cukorbetegség okozta szemészeti szövődmények megelőzésének és kezelésének elsődleges módszere.

A diabétesz leggyakoribb szemészeti szövődményei és következményei

A diabétesz jelentős közegészségügyi kihívást jelent, különösen a szemészeti szövődmények kialakulásához járul hozzá (3, 9, 13, 14, 26, 27, 28, 29, 30). A leggyakoribb szemészeti eltérés a diabéteszes retinopátia (DR), egy mikrovaszkuláris szövődmény, amely két fő stádiumban jelentkezik: a nem-proliferatív, amelyet vérzés és vaszkuláris szivárgás jellemez, és a proliferatív, amelyet rendellenes neovaszkularizáció különböztet meg (10, 11, 13, 30, 31, 32). A retina érrendszerének ebből következő strukturális és funkcionális változásai hozzájárulnak a látásromláshoz (10, 11, 30).
A diabéteszes retinopátia kritikus és látást veszélyeztető szövődménye a diabéteszes makulaödéma (DMO) (10, 11, 13, 30, 31, 32). A DMO az extracelluláris folyadék felhalmozódását jelenti a makulában, ami a retina megvastagodását és funkcionális romlását idézi elő. Ennek következtében a DMO-ban szenvedő betegek gyakran torz vagy csökkent központi látást tapasztalnak, ami visszafordíthatatlan látásromláshoz és jogi értelemben vett vaksághoz is vezethet (1, 7, 10, 27, 30, 33). Ez a kór a diabéteszes populáció jelentős részét érinti, és világszerte a vakság vezető oka a munkaképes korú felnőttek (20–65 évesek) körében. A betegség incidenciájának növekedése jelentős aggodalomra ad okot, mivel egyre nagyobb közegészségügyi kihívást jelent (2, 7, 10, 11, 16, 17, 20, 22, 27, 33).

Diagnózis

A diabéteszes makulaödéma (DMO) a diabéteszes retinopá­tia egyik megnyilvánulása, amely a betegség különböző stádiumaiban fordulhat elő. Minél korábban diagnosztizáljuk, annál jobb esélyünk van a beteg kezelésére, és annál nagyobb az esélye, hogy megőrizze látását.

Képalkotó diagnosztika

A DMO kezdeti diagnosztikai lépése a tágított pupilla mellett végzett hátsó pólus réslámpás biomikroszkópos vizsgálata. A biomikroszkó­pos vizsgálat során makulavastag­ság, exsudátumok és cisztoid elvál­tozások azonosíthatók (7, 13, 33, 34, 35). A fundus fluoreszcein-angiográfia (FA, vagy FLAG) a retina kapilláris szivárgásának területeit mutathatja ki, az optikai koherenciatomográfia (OCT) pedig lehetővé teszi a retina metszeti képének megjelenítését. Az OCT jelentősen javította, és ma már nélkülözhetetlen a makula strukturális változásainak minőségi és mennyiségi értékelését (7, 13, 33, 34, 35, 36). Bár a DMO kiindulási diagnózisa továbbra is a réslámpás biomikroszkópia, az OCT döntő szerepet játszik a DMO részletes korai diagnózisában, kezelésében és folyamatos nyomon követésében (13, 35, 37). Az OCT kifejlesztése megváltoztatta a szemészet klinikai gyakorlatát, lehetővé téve egy új, noninvazív orvosi képalkotó vizsgálatot a retina betegségeinek diagnosztizálására. A DME klinikai kezelési stratégiája általában az OCT-képalkotás értelmezése alapján készül, és a terápia OCT-vezérelt, a retina szárazsága alapján (13, 38, 39, 40). Újabban, az OCT új kiterjesztéseként az optikai koherenciatomográfiás angiográfia (OCTA) fejlődött ki, amely nem invazív, mélységfelbontású képeket készít a retina mikrovaszkulatúrájáról (41, 42). Ez lehetővé teszi a DR és a DME különböző jellemzőinek kimutatását, beleértve a felszíni (SCP) és mély kapilláris plexusok (DCP) érsűrűségét (VD), a foveális avaszkuláris zóna (FAZ) méretét és a retina nonperfúziójának mértékét (43). Ez a technológia sok beteg esetében kiváltotta az invazív fluoreszcén-angiográfiát, és hozzájárult a különböző retinabetegségek pontosabb, nem invazív diagnózisához és monitorozásához is (41, 42, 43).

DMO osztályozása és klinikai értékelése

A makulaödéma súlyosságának értékelésére a „klinikailag jelentős makulaödéma” (CSME) kifejezést használják. Az Early Treatment Dia­betic Retinopathy Study (ETDRS) (36) skála szerint diabéteszes makulaödéma akkor áll fenn, ha a hátsó pólusban retinális megvastagodás vagy kemény exudátum található. A CSME a következő feltételek mellett tekinthető jelenlévőnek:

1.  retinamegvastagodás a makula középpontjánál vagy annak 500 µm-es körzetében;
2. vagy kemény exsudátum a makula középpontjánál vagy annak 500 μm-es körzetében, a szomszédos retina megvastagodásával együtt;
3. vagy egy papilla területű vagy annál nagyobb retinamegvastagodási zónák, amelyek bármely része a makula középpontjától egy papillaátmérőn belül van, biomikroszkópiával megfigyelve (7, 33, 34, 35, 36).

Nemzetközi szakértők a betegség súlyosságára összpontosító egyszerűsített stádiumbeosztási rendszert javasoltak [International Clinical Diabetic Retinopathy Disease Severity Scale (34) és a SAVE (35) osztályozási protokoll], amely a DMO-t a retina érintettségének mértéke alapján enyhe, közepes és súlyos kategóriákba sorolja. A klinikai gyakorlatban azonban általában egy egyszerűsített, módosított termi­nológiát használnak, amely a fokális (körülírt) vagy diffúz (nem körülírt, elszórt vérzések) diabéteszes makulaödéma miatt kialakuló retinavastagság megkülönböztetésére összpontosít, amelyeket a fluoreszcein angiográfiában (FA) látható szivárgási mintázat határoz meg (5, 13, 35, 36, 44, 45, 46). Mindkét típusnál előfordulhat exsudátum, és a kettő megkülönböztetése gyakran nem egyértelmű, ezért a leghatékonyabb kezelési döntések meghozatala is összetett (13).

Jelenlegi terápiás megközelítések

A DMO kezelésének szisztémás megközelítése

A DMO kezelése a szisztémás betegség kezelésével kezdődik. A hyperglykaemia, a magas vérnyomás és a hyperlipidaemia szigorú szabályozása (7% alatti HbA_1c, tartós 140 Hgmm alatti szisztolés vérnyomásérték) és kezelése késleltetheti a különböző mikrovaszkulopátiák, köztük a DR és a DMO kialakulását és progresszióját (7, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 20, 21, 22, 30, 47, 48, 49).
Számos tanulmány [ACCORD (8), DCCT/EDIC (6), UKPDS (23), DIRECT-Protect (24), EURODIAB (25)] tanulmány alátámasztja azt a bizonyítékot, hogy ezek a kockázati tényezők a DMO kialakulásának kulcstényezői; mindazonáltal a normális glikémiás szintek megtartása nem garantálja, hogy a betegség nem fog előrehaladni (6–8, 10, 11, 13–18, 20, 22–25, 47, 48). Továbbra is kétséges a szisztémás bio­markerek ellenőrzésére gyakorolt ok-okozati hatás mértéke, és ezek prognosztikai markerként való tekintése a betegek jobb kimenetele érdekében mind a látási, mind az anatómiai mutatók esetében. (10, 14, 16, 47).

A DMO szemészeti kezelési lehetőségei

A DMO kezelési lehetőségei közé tartozik a fokális/grid lézeres fotokoaguláció, a kortikoszteroidok, a vitrectomia, az enzimatikus vitreolízis, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID), triamcinolon, dexamethason, fluocinolon acetonid és az intravitreális vaszkuláris endothelnövekedési faktor (VEGF)- gátló terápiák, amelyek használatára a betegség súlyosságától és a beteg kiindulási látásélességétől (VA) függően kerül sor (7, 13, 27, 28, 33, 49, 50, 51, 52, 53). A DRCR.net tanulmányai [I. protokoll (54), T. protokoll (48), és U. protokoll (55)], és több nemzetközi irányelv [EURETINA (56), Asian Consensus Guideline (19), AAO (57), UK Consensus (58), ASRS (39) IDF (40)] alapján azonban a szemészek általánosságban az anti-VEGF intravitreális terápiát fogadják el elsővonalbeli kezelésként.

A DMO korszerű kezelése anti-VEGF-gátló szerekkel

Az aktuális terápiás megközelítések elsősorban a vaszkuláris endo­thelnövekedési faktor (VEGF) elleni szerek intravitreális injekcióit foglalják magukba, beleértve a ranibizumabot, az afliberceptet, a brolucizumabot, a faricimabot és off-label bevacizumabot is (1. táblázat) (28, 50, 52, 53, 59–82). Ezek a szerek a VEGF, az angiogenezis és az érrendszeri áteresztőképesség elősegítésében kulcsfontosságú fehérje gátlásával működnek, amely a DMO-ben szenvedő betegeknél emelkedett az egészséges szemekhez képest (13, 64). A szabályozatlan VEGF-aktivitás patológiás következményei, mint például a neovaszkularizáció és folyadékfelhalmozódás, hatékonyan kezelhetők ezen anti-VEGF-szerek célzott hatásával (64, 67, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79).

Bevacizumab (off-label/indikáción kívüli kezelési forma)

A bevacizumab egy humanizált rekombináns monoklonális antitest, ami a VEGF-A összes izomerjét gátolja (65, 66, 68–71, 73, 83, 84). A bevacizumabot 2004-ben engedélyeztek intravénás alkalmazásra vastagbélrák kezelésére, amelyet további szolid tumor indikációk követtek. A BOLT-tanulmány (Bevacizumab or Laser Therapy) (68) kimutatta, hogy 2 év alatt, 6 hetente alkalmazott (1,25 mg) intravitreális bevacizumabkezeléssel látásjavuláshoz ve­zetett az akkori goldstandard lézerkezeléssel szemben. A második év végére, a bevacizumabbal kezelt betekeg 8,6 EDTRS betűjavulást mutattak, míg a lézerrel kezelt betegeknél a látásélességük 0,5 betűvel romlott (68). A törzskönyvezett anti-VEGF szerekhez hasonlítva, a bevacizumab alacsonyabb költségű, off-label anti-VEGF-A molekula (48, 69, 72).

Ranibizumab

A ranibizumab egy humanizált mo­no­klonális antitestfragmentum, ame­lyet Escherichia coli sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Hatásmechanizmusa szelektíven gátolja a VEGF-A valamennyi aktív izoformáját (71, 73, 76, 80). A ranibizumab az első törzskönyvezett terápiás szer a DMO-indikációban, és hazánkban is engedélyezett. Klinikai hatékonyságát a RISE- és a RIDE-vizsgálat igazolta (76), amelyek összehasonlították a havi intravitreális ranibizumab (0,5 vagy 0,3 mg) vagy az álinjekciókat, külön betegcsoportokban. A ranibizumabbal kezelt betegek látásélessége a 3 éves vizsgálat végéig javult. A 36. hónapra a kiindulási értékhez képest ≥15 EDTRS-betűt javuló látásélességű betegek aránya az álkezelés/0,5 mg, 0,3 mg és 0,5 mg ranibizumabrecsoportban 19,2%, 36,8% és 40,2% volt a RIDE-ban, illetve 22,0%, 51,2% és 41,6% a RISE-ban (76).
2012-ig a lézeres kezelés volt a DMO kezelésének aranystandardja. A ranibizumab monoterápiával vagy lézeres fotokoagulációval kombinált, személyre szabott „szükség szerinti” terápia a Protocol I (85) szerinti vizsgálatban jobbnak bizonyult a lézeres monoterápiánál, ami forradalmasította a DMO kezelési protokollját (10, 13, 47, 85).

Aflibercept

Az aflibercept egy fúziós fehérje, amely a humán VEGF-receptor 1 és 2 extracelluláris domének humán IgG1 Fc részéhez fuzionált részeiből áll, és amelyet kínai hörcsög petefészek (CHO) K1-sejtekben állítanak elő rekombináns DNS-technológiával. Az aflibercept egy szolubilis álreceptor, amely nagy affinitással köti a VEGF-A-t, a VEGF-B-t és a placenta növekedési faktort (PIGF) (77, 78, 81, 86, 87). Az aflibercept Magyarországon is törzskönyvezett a diabéteszes makulaödéma kezelésére.
A DMO-ban végzett pivotális klinikai vizsgálatok, a VIVID és a VISTA (77) kimutatták az aflibercept hatékonyságát a DMO kezelésében. Az összehasonlított kezelési csoportok a 4 vagy 8 heti adagolási időközönként beadott 2,0 mg afliberceptet és a lézerterápiát foglalták magukban. Az átlagos BCVA-gyarapodás a kiindulási értéktől a 148. hétig a 4 hetente, 8 hetente adagolt aflibercept és a lézerkontroll esetén 10,4, 10,5 és 1,4 betű volt a VISTA-ban, illetve 10,3, 11,7 és 1,6 betű a VIVID-ben. A 148. héten a kiindulási értékhez képest ≥15 betűt nyert szemek aránya 42,9%, 35,8% és 13,6% volt a VISTA-ban, illetve 41,2%, 42,2% és 18,9% a VIVID-ben (77).

Brolucizumab

A brolucizumab egy humanizált monoklonális egyláncú Fv (scFv) an­ti­testfragmentum, amelyet Esche­richia coli sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő, ahogy a ranibizumabot is (62, 74, 75). A brolucizumab a VEGF-A valamennyi izoformáját célozza, és az összes anti-VEGF közül a legkisebb molekula (26 kDa). A III. fázisú KESTREL- és KITE-eredmények azt mutatták, hogy a 6,0 mg brolucizumab kezelés DMO-s betegeknél nem rosszabb (non-inferior) a 8 hetenkénti 2,0 mg afliberceptkezelésnél a BCVA átlagos javulása tekintetében (+8,8 BCVA-betű a brolucizumab csoportban és +10,6 az afliberceptcsoportban a KESTREL-ben; +10,9 és +8,4 KITE-ban). Több betegnél volt a CST <280 μm perzisztens makulafolyadék nélkül, és a brolucizumabbal kezelt betegek 32,9%-a (KESTREL) és 47,5%-a (KITE) két év múlva is megőrizte látás- és anatómiai javulását a 12 hetenkénti és 12/16 hetenkénti adagolási intervallumon (75). A brolucizumab is törzskönyvezett a DMO kezelésére hazánkban.

Faricimab

A faricimab egy humanizált antitest, amelyet emlősök kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtkultúrájában állítanak elő rekombináns DNS-technológiával, hasonlóan az aflibercepthez. Két különböző útvonal gátlásán keresztül hat, az angiopoietin-2 (Ang-2) és VEGF-A semlegesítésével (88–93). Ez a kettős útvonal-gátlás a vaszkuláris stabilitás elősegítésében és a gyulladás csökkentésében játszik szerepet a makulán belül (67, 79, 89, 91, 92, 94).
A III. fázisú YOSEMITE és RHINE non-inferiority vizsgálatokban a faricimabot aflibercept-tel hasonlították össze DMO-ben szenvedő betegeknél (79). A heti 8 és legfeljebb 16 heti személyre szabott kezelési időközönként (PTI) alkalmazott faricimabot (6,0 mg) a 8 hetente adagolt 2,0 mg aflibercepthez hasonlították. Az 1 év alatt elért látásjavulás a 2. évben is megmaradt; az átlagos BCVA-változás a kiindulási értékhez képest 2 év alatt a 8 hetente adott faricimabkezelés (+10,7 és +10,9 EDTRS-betű a YOSEMITE- és a RHINE-vizsgálatokban), illetve akár 16 hetente adott faricimab PTI esetén (+10,7 és +10,1 ETDRS-betű) összehasonlítható maradt a 8 hetente adagolt aflibercepthez képest (+11,4 és +9,4 ETDRS-betű). A faricimab PTI-karban a látás tartós javulása fennmaradt a hosszabb adagolási intervallumok mellett, a betegek >60%-a 16 hetenkénti, közel 80%-a betegeknek pedig ≥12 hetenkénti adagolási gyakorisággal a 96. héten (93). A faricimab Magyarországon is törzskönyvezett a dia­béteszes makulaödéma kezelésére.

Terápiás döntéshozatali kritériumok – Anti-VEGF-terápiák összehasonlítása

Jelenleg nincsenek meghatározott kritériumok az anti-VEGF-szerek kiválasztására. A döntéseket a rendszeres és helyi szemészeti szövődmények kockázatainak, terápia refrakter (kezelésre rosszul reagáló) vagy nem ideális válasz kiértékelése, valamint a kezelések terheinek figyelembevételével kell meghozni (7, 13, 28, 31, 33, 47, 49, 51–53). A terápia választásakor kiemelkedően fontos a fovea érintettségének értékelése. A diabéteszes makulaödéma fennállási idejének (frissen kialakult/krónikus) figyelembevétele is lényeges lehet a terápiás döntéshozatal során (13, 37, 49, 84, 95, 96). Az anti-VEGF-terápiák kiválasztását illetően az olyan szempontok, mint a hatékonyság, a tartósság és a biztonságosság fontosak a kezelési lehetőségek összehasonlításához, vagy legalábbis azok közötti mérlegeléshez.

Hatékonyság és biztonságosság

A különböző anti-VEGF-gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát vizsgáló Protokol T (48) vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezdeti látásélesség csökkenést észlelő betegek (20/30-20/40-es kiindulási legjobban korrigált látásélességgel [BCVA] rendelkező szemek) esetében az aflibercept, a bevacizumab és a ranibizumab között nincs jelentős különbség a látási eredményekben (48, 72, 97). A közepes vagy súlyos látásvesztés (20/50 vagy annál rosszabb BCVA-val rendelkező szemek) esetében azonban az aflibercept a 2 éves követésig jobb látásélesség-eredményt mutat, mint a bevacizumab. A látásélesség átlagos változása +18,1 betűpont az afliberceptkezeléssel kezelt csoportban és +13,3 betűpont a bevacizumabbal kezelt csoportban (48, 72, 97). Mindhárom gyógyszer összehasonlítható szemészeti és szisztémás biztonsági profillal rendelkezett, minimális biztonsági kockázattal. Valamennyi sarkalatos vizsgálat (60, 61, 62, 67, 69, 71, 73–80, 85, 86, 95, 97, 98) részletesen bemutatta az intraokuláris gyulladás (IOI), a fertőzés, beleértve az endophthalmitist és az uveitist, valamint a súlyos mellékhatások, köztük a retinavéna elzáródása, a retina leválása vagy a retinavasculitis alacsony arányát. E szerek biztonságosságát a forgalomba hozatalt követő időszakban folyamatosan figyelemmel kísérik, és a súlyos mellékhatások eseteit általában klinikai esettanulmányokon keresztül vannak közzétéve (48, 95).
Ezt a tanulmányt 2016-ban publikálták, ezért a brolucizumab és a faricimab nem szerepelt az összehasonlításban. Mindkét gyógyszer az aflibercepthez képest előnyként számol be a hosszabb tartósságról (28, 52, 53, 75, 79), a pivotal vizsgálatok szerint az aflibercepthez képest jobb szárító hatással is rendelkeznek (75, 79). Mindkét gyógyszer jól tolerálható volt, és az összehasonlító aflibercepthez hasonló biztonsági profillal rendelkezett. A brolucizumab esetében a KESTREL és a KITE pivotális vizsgálatok enyhén emelkedett (intraokuláris gyulladásos arányok a brolucizumab esetében az aflibercepthez képest 4,2% vs. 1,1% [KESTREL] és 2,2% vs. 1,7% [KITE] volt, amelyből a retinavasculitis aránya 0,5% vs. 0% volt a KESTREL-ben, a KITE-ben nem volt eset). A retinális érelzáródások aránya 1,6% vs. 0,5% [KESTREL] és 0,6% volt mindkét kezelési ágban a KITE-ben) (75, 99). Mivel mindkét gyógyszer viszonylag új a klinikai alkalmazásban, további adatokra van szükség a valós klinikai alkalmazással és valós környezetben keletkezett adat (RWD) kísérletekkel az állított klinikai előnyök alátámasztásához, és biztonsági profiljuk alapos megismeréséhez.
Jelenleg több nagyszabású, független, vagy termékspecifikus, valós bizonyítékokkal alátámasztott (RWE) vizsgálat is létezik, amelyek a különböző anti-VEGF-terápiák hatékonyságát vizsgálják a DMO különböző betegcsoportjain belül, mint például a Fight Retinal Blindness! Registry (96, 100, 101). A RWE hatékonyságra, biztonságosságra és tartósságra vonatkozó adatok összegyűjtése holisztikusabb képet ad az előnyben részesített kezelés kiválasztásáról, és a hosszú távú biztonságosságról is.

Tartósság

A hatékonyság mellett a kezelés tartóssága, illetve a kezelési intervallumok meghosszabbítása is nagy jelentőséggel bír a betegek és a klinikák kezelési terheinek csökkentése szempontjából, de a kezelés költségei (az injekciók száma, a kezelés és az ellátás éves költségei, éves járulékos költségek) is csökkennek (13, 28, 47, 52, 53). Amint az 1. táblázatban látható, az injekciók éves száma az egyes gyógyszerek esetében, de a kezelés évenkénti bontásában is változik, mivel a kezelés első éve a feltöltő dózisokat is magába foglalja.
Az anti-VEGF kezelést általában 3-5 feltöltőadaggal kezdik, amit 4 hetente adnak be (brolucizumab esetén 6 hetente), majd PRN (pro re nata, szükség szerint) megközelítést, „treat and extend” (T&E) stratégiát, 12 vagy 16 hetenkénti kiterjesztéssel lehet alkalmazni (66, 75, 76, 77, 79, 84, 85, 87, 93, 96). Ami az éves injekciók számát illeti, ezek a számok betegenként változnak, de a betegek körülbelül 70%-ánál (49, 102, 103) a fent felsorolt gyógyszerek bármelyikét alkalmazhatjuk kiterjesztett kezelésre, a gyógyszerek alkalmazási előírása szerint (13, 35, 40, 56–58). Fontos megjegyezni, hogy a kezelési időközök meghosszabbítását mindig a OCT vezetésével kell végezni, és azt fokozatosan, az egyes gyógyszerekre vonatkozó specifikus irányelveknek megfelelően kell végrehajtani.

Nem ideálisan reagáló betegek/anti-VEGF-rezisztencia

Bár az anti-VEGF-injekciók forradalmasították a retina olyan állapotainak kezelését, mint a DMO, a gyakori kezelés és adagolás szükségessége miatt továbbra is kihívások merülnek fel (30). A diabéteszes retinopátiában és DMO-ban szenvedő betegek körülbelül 15-30%-a nem reagál megfelelően vagy teljesen az anti-VEGF-terápiára vagy az anti-VEGF-monoterápiára, és kezelésükhöz alternatív kezelési stratégiákra van szükség (54, 84, 96, 101, 102, 104). Az anti-VEGF-terápia nem optimális hatásának kialakulásának oka nem tisztázott, de a tachifilaxia (a gyógyszer ismételt beadása után csökkenő terápiás válasz) feltételezhetően a VEGF-ellenes antitestekre adott semlegesítő immunválasz miatt alakul ki (104). A VEGF-ellenes terápiák és a kortikoszteroidokkal kombinált terápia közötti váltás mérsékelt javulást mutatott e betegcsoport betegségének progresszióját illetően (37, 54, 103, 105, 106). A faricimab kettős útvonalú hatása, amely nemcsak a VEGF-A-t, hanem az Ang-2-t is célozza, egy új lehetőség lehet az ilyen betegek számára, amint azt az RWE-vizsgálatokból látjuk (107–109).

A DMO ellátása, kezelése és kihívásai Magyarországon

A diabétesz országos prevalenciája a felnőtt lakosság körében 2018-ban 9,9% volt, becslések szerint mintegy 798 300 beteg, és ez az incidencia egyre növekedik (3, 4, 26, 110). Az 50 év feletti felnőtt diabéteszes lakosság 20,1%-a (160 500 beteg) esetében fordult elő valamilyen formában diabéteszes retinopátia (DR) (3). A ≥50 éves DM-ben szenvedő személyek körében a diabéteszes retinopátia volt okolható a vakság 28%-áért és a súlyos látáskárosodás 50%-áért (4, 5, 26, 110). Ezen DR-betegek szegmensén belül a diabéteszes makulaödémában szenvedő betegek prevalenciája körülbelül 3,5% volt, ami mintegy 27 900 betegnek felel meg, és ez a betegség a 30-as és 40-es éveikben járó betegeket is érintheti (3, 5, 26, 111).
A DMO egyre nagyobb egészségügyi és társadalmi terhet jelent, tekintettel a megelőzhető vakság gazdasági hatására, az ellátórendszerekre nehezedő növekvő nyomásra, ami rávilágít a nagy hatékonyságú anti-VEGF-terápiák szükségességére, hogy a betegek számára tartósabb kezelést biztosítsanak a jobb hosszú távú eredmények érdekében.

Gazdasági és társadalmi hatások

Magyarországon évente ezer ember veszíti el a látását a cukorbetegség miatt (59). A DMO okozta látásvesztés súlyos következményekkel járhat a betegekre vonatkozóan, korlátozhatja a mindennapi tevékenységek végzésében, a társas kapcsolatok fenntartásában és a teljes életvitelben való részvételben (27, 110, 112). Betegségük miatt, a betegeknek újonnan kell alkalmazkodniuk környezetükhöz. A DMO a munkaképes (20–65 éves) felnőtteket is érinti, akiknél megelőzhető lenne a maradandó szemkárosodás. Ezek a betegek még inkább gondozásra szorulnak és betegségük további jövedelemcsökkenéshez, és lelki megpróbáltatásokhoz vezet (27, 112). A késői diagnózis és a kezelés hiánya vagy az alulkezelés az ilyen betegek esetében a munkaerő elvesztése és a súlyos látáskárosodás/vakság miatti további járulékos költségek miatt még nagyobb gazdasági terhet jelentenek, illetve ezek a faktorok negatívan befolyásolják az országok versenyképességét, beleértve Magyarországot is (3, 4, 22, 26, 27, 29, 31, 32, 110, 112).

Ellátási kihívások és terhelés

A diagnózis időben történő felállítása és a megfelelő időben elkezdett, szakszerű terápiák egyre nagyobb terhet rónak az ellátó centrumokra (3, 4, 46). Az emelkedő betegszám miatt a betegek megfelelő színvonalú ellátását egyre nehezebb biztosítani. A központok korábban soha nem tapasztalt mértékű terhelés mellet dolgoznak, és nincs meg bennük az összes beteg kiszolgálásához és ellátásához szükséges kapacitás (5, 110). Ennek következtében hosszú várakozási idők alakulnak ki, és a betegek nem mindig kapnak időben kezelést. A kapacitásproblémák miatt sok esetben a betegek túllépik az anti-VEGF-terápiás beavatkozás szakmailag ideális idejét és sok esetben már előrehaladott állapotban kezdik meg a terápiát, amikor a terápiák hatékonysága már mérsékeltebb (10, 30, 110, 112). A DME rendszeres monitorozást, szakértelmet igénylő kezelést és hosszú távú gondozást igényel. Ez terhelést jelent az egészségügyi rendszerre, ideértve a növekvő igényt a szemészeti szolgáltatásokra, a speciális diagnosztikai és terápiás felszerelésekre és az egészségügyi szakemberek időbeli igényére.
A DMO kezelése során számos más kihívással is szembesülünk. A betegségre jellemző elhúzódó krónikus és progresszív állapot tovább nehezíti a megfelelő terápiás kezelési terv felállítását, ami egyaránt terheket ró a betegekre és az ellátási rendszerre is (30).

Javasolt változtatások a jobb betegellátás érdekében a DMO-ban

Korszerű kezelések hozzáférése

Magyarországon, a DMO kezelésére a nagy hatékonyságú anti-VEGF-terápiák elérhetősége nagyon korlátozott. A DME esetében egyetlen törzskönyvezett anti-VEGF-terápiát sem finanszíroz a NEAK. Az innovatív, nagy hatékonyságú anti-VEGF-terápiák új lehetőséget kínálnak a DMO kezelésében, és potenciális választást jelenthetnek azon betegek esetében, akik nem reagáltak megfelelően a korábbi terápiára.

A multidiszciplináris ellátási megközelítés és a nemzeti szűrőprogramok szükségessége

A cukorbetegség által okozott látásproblémák és vakság 90%-ban megelőzhető lenne a rendszeres szemfenéki szűrések és időben elvégzett szemészeti kezelések segítségével (3, 5, 14, 44, 110). A diabéteszes makulaödéma kezelése átfogó multi­diszciplináris megközelítést igényel (2, 13, 56) és előtérbe kell helyezni a prevenciót, a cukorbetegség összes rizikófaktorát kiemelve, és az összes szövődményeit célozva. Az új betegutak kialakítása megkönnyítheti a problémamentes átmenetet az alapellátás, a kardiológia, a diabetológia, az endokrinológia és a szemészet között. A kezelési irányelvek és a kezelési folyamatok kidolgozása kulcsfontosságú lenne az ellátás egységesítése szempontjából, és az egészségügyi szakemberek számára a bizonyítékokon alapuló gyakorlatok alkalmazását szolgálná.
Néhány éve publikált felmérés alapján Magyarországon, a cukorbetegek csak egyharmada vett részt puppillatágításban végzett szemfenék-vizsgálaton, és csak a betegek fele volt a javasolt éves szemészeti kontrollvizsgálaton (3). A korai felismerés és beavatkozás szempontjából kulcsfontosságú lenne a diabétesz és a szemészeti szövődmények nemzeti szűrőprogramjainak létrehozása, amelyek kifejezetten a retinát érintő betegségeket és a cukorbetegség szövődményeit céloznák meg (45, 46). A szemészeti szűrés kiterjedtségének és a szolgáltatásokhoz való hozzáférés javítása érdekében szükséges az alapellátás hatékonyságának növelése, valamint az országot lefedő szemfenéki szűrőállomások bevezetése. Ez különösen fontos vidéki és kisebb településeken (3, 44, 45, 46, 110, 113). Az újszerű digitális megoldások megjelenésével a telemedicinális szűrés integrálása értékes eszközt jelenthet a távértékeléshez, különösen az alulellátott területeken élő egyének számára amit már intézetünk munkatársai pilot vizsgálat formájában el is kezdtek kidolgozni (40, 106, 108). Nagy lehetőséget jelent a mesterséges intelligencia (AI) alkalmazása is a reading centerek segítésére.

Következtetések

A diabetes mellitus (DM) komoly közegészségügyi problémát jelent, különösen a diabéteszes makula­ödéma (DMO) által okozott látásvesztés és vakság tekintetében. A DMO a munkaképes felnőttek körében a súlyos látásromlás vezető okai közé tartozik. A szisztémás kockázati tényezők korai felismerése és megfelelő kontrollja az elsődleges módszer a cukorbetegség okozta szemészeti szövődmények megelőzésére és kezelésére. A korai kezelés nagy hatékonyságú anti-VEGF-gátlók alkalmazásával segíthet elkerülni a látásvesztést és akár látásjavulást is eredményezhet ezen betegek számára. A fent említett gyógyszerek neovaszkuláris, időskori makuladegeneráció (nAMD) kezelésében már bizonyították költséghatékonyságukat és klinikai értéküket. Ez iránymutató lehet a magyarországi DMO-betegek finanszírozására is, és lehetőséget nyújthat a jövőben ezen terápiák szélesebb körű alkalmazására.
Magyarországon a DMO kezeléséhez való hozzáférés korlátozott. A gazdasági és társadalmi hatások jelentősek, évente több mint ezer ember veszíti el látását a cukorbetegség miatt. Az ellátórendszer terheltsége növekszik, a diagnózisok késedelme pedig tovább súlyosbítja a helyzetet.
A javulás érdekében a multidiszciplináris ellátási megközelítés és a nemzeti diabétesz szűrőprogramok bevezetése kulcsfontosságú lenne. Az innovatív anti-VEGF terápiák szélesebb körű hozzáférésének biztosítása, valamint az egységes irányelvek és folyamatok, és szűrőprogramok kialakítása mind hozzájárulhat a hatékonyabb ellátáshoz és a látáskárosodás csökkentéséhez.

Nyilatkozat

*A közlemény megírását a Roche Magyarország Kft. támogatta.