A gyulladáscsökkentés jelentősége a krónikus szemfelszín betegség –
száraz szem kezelésében

A szemfelszínen számos kóroki té­nyező hozhat létre gyulladásos meg­betegedéseket. Klasszikus értelemben akkor beszélhetünk szemfelszín gyulladásról, ha a szemfelszín (conjunctiva, cornea) szövetein kívül mélyebb (intraokuláris) struktúrák, kompartmentek nem érintettek.
A leggyakoribb és ezért a legnagyobb klinikai relevanciával járó szemfelszíni gyulladásos kórkép a száraz szem betegség, amely egyre szélesebb populációt érintő, növekvő egészségügyi probléma. A könny­film instabilitásához vezető reakciósort számos, egymástól eltérő etiológiájú kóroki tényező iniciálhatja, amelyek részben a csökkent folyadéktermelődés (folyadék deficiens száraz szem), részben a könny­film fokozott párolgása (evaporatív száraz szem) révén vezethetnek a szemfelszín károsodásához (6). Az esetek többségében a két mechanizmus nem izoláltan, hanem együttesen, de különböző arányban, jelentős átfedésekkel van jelen (vegyes forma). Akár a csökkent könnytermelés, akár a fokozott párolgás áll a szemszárazság hátterében, a patológiás folyamatok kialakulásának középpontjában a könnyfilm ozmo­laritásának megnövekedése áll. A hiperozmolárissá váló könnyfilm a szemfelszín epitélsejtjeiben ozmotikus stresszt vált ki, ami sejtkárosító folyamatok kaszkádszerű láncolatát indítja el.
Mivel a gyulladás alapvető szerepet játszik a száraz szem okozta szövetkárosodás kialakulásában, csökkentése a kórkép kezelésének fontos részét képezi. A gyulladáscsökkentő terápia bevezetésével semmiképpen nem szabad megvárni a szemfelszíni epitélium jelentősebb érintettségét, hiszen a késlekedés akár irreverzibilis károsodások kialakulásának láncolatát indukálhatja (4).
A klinikai gyakorlatban, hazánkban rendelkezésre álló, topikálisan alkalmazható két fő gyulladáscsökkentő hatóanyagcsoport a szteroidszármazékok, illetve a kalcineurin-antagonisták.
Az erőteljes gyulladáscsökkentő és immunszupresszív hatással rendelkező glukokortikoidok lokális alkalmazása jelentősen csökkenti a száraz szem szubjektív tüneteit és javítják a szemfelszín állapotát (22). A glukokortikoidok a T-sejt működés szuprimálása révén számos proinflammatorikus citokin csökkent termelődését eredményezik, az arachidonsav kaszkád blokkolásával mind a ciklo-oxigenáz, mind pedig a lipoxigenáz reakcióutat gátolják, így számos gyulladásos mediátor (prosztaglandinok, leukotriének, trom­boxánok) termelődését blokkolják. Az immunszupresszív hatás a limfociták és a fagociták működésének befolyásolása révén jön létre (18). A szteroidok hosszabb távú alkalmazásának azonban súlyos szemészeti mellékhatásai ismeretesek (szemnyomás emelkedése, kataraktogén hatás, opportunista fertőzések kialakulásának emelkedő kockázata, szemfelszíni hámosodási folyamatok szuprimálása).
A lokális ciklosporin A hatékonyan alkalmazható a deszikkáló stressz okozta szemfelszín gyulladás csökkentésére, a könnytermelés fokozására (17, 19). A gyulladáscsökkentő hatás hosszabb ideig (6 hét – 2 hónap) tartó kezelés után válik láthatóvá (2). A ciklosporin-tartalmú szemcseppek becsepegtetését viszonylag jelentős arányban kíséri szemfelszíni égő érzés, amely jelentősen csökkenthető, ha a ciklosporin szemcsepp használata előtt néhány perccel a beteg tartósítószer mentes műkönnyet csepegtet.
A krónikus szemfelszín gyulladás csökkentése jelentős terápiás kihívás, hiszen a prompt hatású szteroid hosszabb ideig történő lokális alkalmazását számos szemészeti mellékhatás limitálja, a ciklosporin-származékok terápiás gyulladáscsökkentő hatásának kialakulása pedig hosszabb időt vesz igénybe. Jelentős kutatás-fejlesztési erőfeszítések irányultak olyan lokálisan alkalmazható szteroidkészítmények fejlesztésére, amelyek speciális szerkezeti tulajdonságuk révén lényegesen jobb mellékhatás profillal rendelkeznek az eddig általánosan elérhető készítményeknél („soft” – „lágy” szteroidok) (5, 9).
Jelen összefoglaló célja a „lágy” típusú topikális szteroid (0,335% hid­rokortizon), mint terápiás lehetőség kliniko-farmakológiai jellemzőinek, klinikai alkalmazásának, hatás-mellékhatás profiljának ismer­tetése.

Topikális szteroidok – lágy szteroidok

A szteroidok szemcsepp (esetleg szemkenőcs) formában történő alkalmazásával jelentős szemfelszíni gyulladáscsökkentő hatás – és az alkalmazott szteroid struktúrájától függően – különböző csarnokvíz koncentráció érhető el.
Az elért gyulladáscsökkentő hatás függ az alkalmazott szteroid erősségétől, a biológiai hozzáférhetőségétől, a koncentrációtól, illetve az adagolás frekvenciájától. A biológiai hozzáférhetőséget nagymértékben determinálja a szteroid formulációja. Az acetát-, illetve alkohol vivőanyagok liposzolubilisek, így átjutnak a korneális epitélen és endotélen, míg a foszfát formuláció vízoldékony, így nem penetrál az intakt kornea epitéliumon (11, 23).
Számos szteroidkészítmény érhe­tő el topikális formulációban. A szte­roid hatóanyag erősségétől és a biológiai hozzáférhetőségétől függően erős (betametazon, dexametazon), illetve közepes erősségű (fluorometolon) topikális készítmények vannak forgalomban. A közepes erősségű szerek elsősorban a szemfelszíni gyulladások kezelésére alkalmasak, kevésbé hatásosak az intraokuláris gyulladások csökkentésére. Szemnyomást emelő és kataraktogén mellékhatásuk alacsonyabb ugyan, mint az erős szteroidoké, de ezen mellékhatásokkal a kezelés folyamán számolnunk kell (3, 8, 12).
A gyulladáscsökkentő kezelési lehetőségek kutatásának legújabb eredménye a „soft” – lágy szteroidok kifejlesztése. A „lágy” gyógyszer olyan biológiailag aktív vegyület, amely a lokális terápiás hatásának elérése után kiszámíthatóan, a hatás helyén inaktiválódik nem toxikus anyaggá. Az ilyen típusú gyógyszerek célja a toxicitás csökkentése és a célszerven kifejtett specifikusabb hatás fokozása. A lokális szemészeti szteroidkezelési algoritmusban új fejezetet jelent a lágy szteroid hatóanyag típusú megjelenése, hiszen a lokális szteroidok szemészetileg jól ismert mellékhatásai (szemnyomás emelő hatás és kataraktogén hatás) ezen készítmények esetében minimálisra redukálódnak (1, 14).
A „lágy” kortiko­szteroid típusú hidrokortizon pre­klinikai vizsgálati eredményei, klinikofarmakológiai jellemzői, és klinikai alkalmazásának előnyei a szemfelszíni gyulladás csökkentésében
A hidrokortizon egy természetes, gyors hatású kortikoszteroid, amelynek relatív alacsony a gyulladáscsökkentő potenciálja a szintetikus kortikoszteroidokhoz képest. Fiziológiás körülmények között a szaruhártya hámsejtjeiben a hidrokortizon autokrin szintézise zajlik, amely feltételezhetően hozzájárul a szemfelszíni nyálkahártya immunvédelméhez. Szemfelszíni betegségekben a „toll-like” receptorok aktivációja és a citokintermelés csökkentik ezt a folyamatot, mérsékelve a hidrokortizon bioszintézisét, elősegítve ezzel a gyulladásos sejtek toborzását (25).

Preklinikai vizsgálatok eredményei

A tartósítószer mentes 0,355%-os hidrokortizon szemcsepp a prekli­nikai vizsgálatok során bizonyította biztonságosságát (alacsony szemnyomás emelő hatás) és hatásosságát (szemfelszíni gyulladásos markerek szintjének csökkenése). Albínó patkányok esetében két különböző módon kiváltott szárazszem-modellben (deszikkáló és hiperozmoláris stressz) hasonlították össze a 0,335%-os hidrokortizon és a 0,1%-os dexametazon hatását a szemnyomás-emelkedésre, valamint bizonyos szemfelszíni gyulladásos markerek (interleukin-6 és CCL2 kemokin) szintjének változására vonatkozóan (21). A dexametazon cseppet kapott állatok esetében a szemnyomás folyamatos emelkedése volt detektálható egészen a kísérleti periódus végéig (36 nap), míg a hidrokortizonnal kezelt csoportban a szemnyomás kis mértékben, statisztikailag nem szignifikánsan emelkedett az első 15 napban, majd stabilizálódott (1. ábra).

A gyulladásos szemfelszíni mar­kerek szintjének csökkenése tekin­tetében a hidrokortizon ek­vi­­valensen jól teljesített a de­­xa­­­metazonhoz viszonyítva: szemfelszíni gyulladáscsökkentő hatása statisztikailag nem különbözött a lényegesen erősebb glukokortikoid aktivitással és így potenciálisan mellékhatásokat pro­­vokáló effektussal rendelkező dexametazonétól (2. ábra).

Klinikai vizsgálati eredmények

A lokális alkalmazási forma magas kortikoszteroid koncentrációt biztosít a szemfelszínen, ezért a szemfelszíni betegségekben nincs szükség erős glukokortikoid aktivitásra. A topikális kortikoszteroidok alacsony dózisai hatékonynak bizonyultak a krónikus, súlyos szemfelszíni irritációban szenvedő, refrakter betegeknél. A kiváló mellékhatás-profil miatt – amennyiben a klinikai kép azt szükségessé teszi – szoros obszerváció mellett elhúzódóbb idejű alkalmazásra is lehetőség nyílhat. Klinikai hatékonyságát és biztonságosságát klinikai vizsgálatok igazolják: a naponta kétszer, 15 napon keresztül adott 0,335%-os hidrokortizon szemcsepp készítmény hatékonyan csökkentette a szemfelszíni gyulladás klinikai jeleit és szubjektív tüneteit. Statisztikailag szignifikáns mértékben nőtt a centrális prekorneális könnyfilm vastagsága, a könnyfilm felszakadási idő, valamint a könnytermelés, csökkentve ezzel a szaruhártya hámsejtek károsodását és javítva a betegek életminőségét (3. ábra) (14).

Alacsony intraokuláris penetráció

A szemészeti mellékhatások elkerülése érdekében alacsony intraokuláris penetrációra van szükség (20). Az erős kortikoszteroidok, mint a prednizolon-acetát és a dexametazon-alkohol magas koncentrációt érnek el az elülső csarnokban (669,9 ng/ml, illetve 31 ng/ml). A hidrokortizon intraokuláris koncentrációja ezzel szemben igen alacsony, a szemfelszínre juttatott hatóanyag tartalom mindössze 1,5%-a penetrál az elülső csarnokba (3, 8, 13, 18).

Rövid hatástartam

A hidrokortizon rövid hatású kortikoszteroid, amely a kívánt farmakológiai hatást eléri, majd gyorsan inaktív metabolitokká metabolizálódik a nem kívánt hatások elkerülése érdekében (9).

Jó biztonsági profil

Terápiás hatásuk mellett a lokálisan alkalmazott kortikoszteroidok számos helyi káros mellékhatással járhatnak. Kiemelendő a szteroid okozta szemnyomás emelkedés, a fertőzésekkel szembeni alacsonyabb ellenállóképesség, a szürkehályog kialakulásának kockázata és a hámosodási-reparációs folyamatok lassulása (1, 10). A szemnyomás emelkedése és a katarakta kialakulásának kockázata a „soft” szteroidok esetében minimális, azonban a szemfelszíni fertőzésekre való fogékonyság növekedésére és a szaruhártya hámosodásának lassulására – főleg elhúzódó alkalmazás esetén – számítani kell (8, 10, 23).

Alacsony szisztémás felszívódás

Azoknál a betegeknél, akik magas dózisban használnak lokális szteroidot, klinikailag szignifikáns mennyiségű gyógyszer szisztémás felszívódására lehet számítani, ami az endogén kortizoltermelés szupresszióját eredményezheti, potenciálisan szisztémás mellékhatásokat okozva (24). A soft steroid szemcseppek esetében a hatóanyag szisztémás felszívódása olyan alacsony, hogy a klinikai gyakorlatban nem kell szisztémás szteroid mellékhatások megjelenésével számolni.

Tartósítószer mentes készítmény

Általánosságban elmondható, hogy a benzalkónium-klorid (BAK) tartósítószer tartalom megváltoztatja a lokális szemészeti kortikoszteroid készítmények farmakokinetikáját (20). BAK hatására a szaruhártya hámsejtek membránjának parciális dezintegrációja, a sejt-sejt kapcsolatok megbomlása következik be, ami növeli a kortikoszteroidok intraokuláris penetrációját (11). Ezen túlmenően a BAK toxikus és proinflammatorikus hatásai, valamint detergens tenzioaktív tulajdonságai miatt okozhat szemfelszín gyulladást vagy súlyosbíthatja a már meglévő gyulladásos folyamatokat. A Magyarországon elérhető 0,335%-os hidrokortizon szemcsepp egyadagos kiszerelésű, tar­­­tó­sítószer mentes formulációjú.

A lágy szteroidok a klinikai gyakorlatban: adagolási ajánlások

A lágy szteroid szemcseppek esetében a napi cseppentés frekvenciája arányos a szemfelszínen elért hatóanyag koncentrációval és az így elért gyulladáscsökkentő hatással. Ugyan napi kétszeri becsepegtetéssel már terápiás szemfelszíni szöveti koncentráció érhető el, súlyos gyulladás esetén az alkalmazási frekvencia növelése fokozhatja a gyulladáscsökkentő hatást és csökkentheti a gyulladás indukálta szövetkárosodás mértékét. A szemfelszíni epitélium súlyosabb károsodásának megakadályozása alapvető terápiás cél, így javasolható, hogy már enyhe-mérsékelt epitél érintettség esetén (kötőhártya-szaruhártya festődés: Oxford 1-2) elkezdődjön az effektív gyulladáscsökkentés (7).
Az adagolás megfelelő csökkentése, a leépítés ugyanolyan fontos, mint a kezdeti dózis optimális megválasztása. A kortikoszteroidok hosszan tartó alkalmazása csökkenti a keringésben lévő érettebb leukocita elemeket. Ha a szteroid adagolás hirtelen felfüggesztődik, az éretlen sejtek szaporodása nagy mennyiségű antitestet termel a szövetben még megmaradt minimális antigénnel szemben, ami „rebound” gyulladást eredményezhet. Ez szisztémás szteroidok esetében gyakoribb, mint a helyi alkalmazásnál, de a hosszan tartó helyi kezelés (általában egy hónapnál hosszabb) is okozhat ilyet. Ha a gyulladást sikerült kontrollálni, a helyi „soft” szteroidok dózisa fokozatosan felezhető (adott időintervallumonként felére csökkenthető). Minél hosszabb a kezelési időszak, annál lassabban célszerű leépíteni a lokális szteroid adagolást (16).
A lágy szteroid szemcsepp alkalmazásának fontos területe a ciklosporin A kezelést igénylő elhúzódó, krónikus szemfelszín gyulladásos megbetegedések. Mivel a ciklopsporin A terápiás gyulladáscsökkentő hatása hosszabb ideig (6 hét – 2 hónap) tartó kezelés után válik láthatóvá, így az ajánlások szerint 4-5-6 hét „lágy” szteroid szemcsepp alkalmazása mellett célszerű elindítani a ciklosporin A kezelést (12).

Következtetések

A tartósítószer mentes, 3,35 mg/ml koncentrációjú hidrokortizon hatóanyagú topikális szteroid kiválóan alkalmas a szemfelszín gyulladásos megbetegedéseinek (száraz szem, allergiás kötőhártya gyulladás, auto­immun kórképekhez társuló szemfelszín gyulladás) kezelésére. Tekintettel arra, hogy a készítmény intraokuláris penetrációja alacsony, szemnyomás emelő és kataraktogén hatása elhanyagolható, így lényegesen jobb mellékhatás profillal, biztonságosabban alkalmazható, mint az eddig elérhető topikális szteroid készítmények.

Nyilatkozat

Az összefoglaló közlemény megjelenését a Sager Pharma Kft. támogatta. A cikk termékmegjelenítést nem tartalmaz.