Bevezetés

A SARS CoV-2-fertőzés Kína Vuhan tartományából indult 2019 decemberében. Mára az egész világon elterjedt, gyakran súlyos, esetenként halálos megbetegedést okozva. Legismertebb megjelenése a tüdőgyulladás, és az akut respiratórikus distressz-szindróma, de a fertőzés egyéb szervek érintettségével számos tünetet okozhat (6). Ismert probléma a gyulladásos kaszkád túlműködése és a vénás trombotikus folyamat kockázata (7, 8, 12). A SARS CoV-2-fertőzés okozta kardiovaszkuláris szövődményeknek pontos patomechanizmusa nem tisztázott, és arról is eltérő eredményeket közölnek, hogy a fertőzés milyen mértékben emeli a kardiovaszkuláris szövődmények rizikóját (7, 8, 12). A SARS CoV-2 által okozott járvány megismerésének már kezdeti szakaszában ismertté váltak a szemészeti tünetek: a fertőzés korai szakaszában a conjunctivitis ismert enyhe tünet, esetenként azonban a fent említett patológiás folyamatok következtében olyan súlyos, látást veszélyeztető állapot is előfordulhat, mint artériás, vagy vénás okklúzió, papillitis, uveitis (1, 15, 16, 10). Közlések jelentek meg akut stádiumban vizsgált COVID-19-betegek és COVID-19 betegség után felgyógyultak fundusán észlelt retinalis eltérésekről – elsősorban gyapottépésszerű (GyG) gócokról és retinalis mikrovérzésekről – is (5, 14). Mivel a SARS CoV-2 vírus endo­theliitist és tromboembolitikus szövődményeket okozó hatása ismert (8, 17), feltételezhető, hogy a COVID-19 betegség esetleg retinalis vaszkuláris eltéréseket okozhat.
Fentiek miatt jelen munkánkban COVID-19-betegek centrális retina területének vizsgálatát végeztük és azt is vizsgálni kívántuk, hogy az esetleges eltérések összefüggésben állnak-e a betegség súlyosságával.

Betegek és módszerek

A Bajcsy-Zsilinszky Kórház COVID-19- betegek részére fenntartott osztályán (COVID-osztály) 2021. ápr. 29 – május 5. között kezelt bete­gek közül azokat vontuk be a keresztmetszeti, ugyanakkor prospektív vizsgálatunkba, akiknek az általános állapota lehetővé tette, hogy a COVID-osztályra átmenetileg telepített optikaikoherencia-tomográfiás (OCT) készülékkel makulatáji felvételeket készíthessünk (általános állapotuk veszélyeztetése nélkül a készülékhez kiültethetőek voltak), és előzetes felvilágosításuk után vállalták is a vizsgálatot. A SARS CoV-2-fertőzés diagnosztizálásához képest 3 héten belül (0-22 nap, medián: 9 nap) történtek a vizsgálatok. Vizsgálatunkat a kórházi Etikai Bizottság engedélye birtokában és a Helsinki Deklaráció irányelveinek figyelembevételével kezdtük meg.

A betegek előzetes polimeráz-láncreakció, vagy antigén gyorsteszt-pozitivitás esetén kerültek a COVID-osztályra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos stádiumú SARS CoV-2-fertőzés miatt, de intenzív osztályon történő kezelést nem igényeltek.

Az esetleges makulatáji eltérések felderítéséhez az OCT-készülékkel (Hei­delberg Spectralis + MultiCo­lor Module, Heidelberg Engineering, Németország) infravörös, zöld és kék megvilágítású scanning lézer- és multicolor-felvételt, valamint OCT-vizsgálatokat készítettünk a makulatájékról. A makulatáji OCT-vizsgálatok 20° × 20° látószögben, egymástól 140 µm-re lévő 49 metszetben történtek. Ezenkívül peripapilláris retinalis látóidegrostréteg-vastagság (RNFLT) mérést végeztünk. A vizsgálatokat pupillatágítás nélkül végeztük el. Az OCT-készüléket a vizsgálataink időtartama alatt kizárólag a COVID-osztályon, COVID-19-betegek vizsgálatához használtuk.

Kigyűjtöttük az osztályra történő felvételkor végzett vizsgálatok közül a pneumónia súlyosságát jellemző mellkas-komputertomog­ráfia (CT) index értéket, a vérnyomás, a véroxigén-szaturáció, valamint a laboratóriumi paraméterek közül a C-reaktív protein (CRP) és D-dimer-értékeket. A szemészeti képalkotó vizsgálat napján véroxigén-szaturációt, vérnyomást és testhőmérsékletet mértünk és rögzítettük a friss CRP- és D-dimer-értéket.

A COVID-osztályon megvizsgált betegeket kontrollvizsgálatra hívtuk vissza a gyógyulásuk után. A kontrollvizsgálatra osztályos bennfekvésük után 4-8 hét múlva szemészeti osztályunkon került sor, ahol teljes körű szemészeti vizsgálaton vettek részt, és ugyanazon OCT-készülékkel követéses vizsgálatokat végeztünk, tágított pupilla mellett. A betegség alatt és gyógyult állapotban alkalmazott OCT-vizsgálat kvantitatív mérési eredményeinek (centrális retinavastagság – a centrális 1 mm átmérőjű terület átlagos vastagsága –, makulavolumen és peripapilláris látóidegrost-vastagság globális értéke) összehasonlításához egymintás t-próbát használtunk és Wilcoxon-tesztet végeztünk el. Statisztikai számításoknál csak a bal szemek adatait használtuk a bioszimilaritás miatt. Az adatok elemzése az IBM SPSS Statistics 27 programcsomag segítségével történt. Szignifikánsnak tartottuk az eltéréseket, ha a p<0,05.

Eredmények

A vizsgált időszakban a COVID- osztályon harminckilenc kezelt betegből huszonheten feleltek meg a bevonásos kritériumoknak. Mivel egy beteg monoculus volt, így 53 szemet vizsgáltunk. A betegek átlagéletkora 56±18 év (min.-max.: 21–83), a medián érték 53 év volt. Közülük 17 volt férfi, 10 nő. Tizenegy beteg esetében nem volt előzetes belgyógyászati betegség ismert. Tizenöt beteg anamnézisében (55%) hipertónia, öt esetben (18%) diabetes mellitus, három (11%) páciensnél krónikus obstruktív tüdőbetegség, hat esetben (22%) malignus tumor, két-két (7%) páciensnél stroke, illetve iszkémiás szívbetegség, egy-egy (3%) páciensnél pancreatitis, aortaaneurizma, pajzsmirigybetegség, illetve multiplex endokrin neoplázia szerepelt. Tizenhárom betegnek egynél több alapbetegsége volt.

A felvételkor észlelt általános állapotukat jellemző értékeket az 1. táblázat tartalmazza. Felvételkor a vizsgált huszonhét beteg közül huszonnégynél igazolt a mellkas-CT/röntgenvizsgálat egyértelműen pneu­móniát, amelynek súlyossága különböző mértékűnek mutatkozott. Huszonegy betegnek alacsony volt az oxigénszaturációja. Vérnyomásuk két beteg kivételével normális volt. Minden betegnek emelkedett volt a CRP-szintje. Tizenhárom páciens esetében volt a D-dimer-érték magas, bár a vizsgált betegek D-dimer-értékeinek átlaga normálisnak mutatkozott.
Az osztályos bennfekvésük során egy kivételével mindannyian intravénás remdevisirkezelésben, oxigén-szupplementációban, és mind­­­annyian általános szteroidterápiában és antikoaguláns profilaxisban részesültek az egyénre szabott egyéb kezelésen kívül.

A vizsgált betegeknek az OCT-vizsgálatuk napján is alacsony volt az oxigénszaturációjuk. A CRP átlag­értéke az osztályra történő felvételkor detektálthoz képest alacsonyabbnak, de még így is a normális tartomány felettinek mutatkozott. A vérnyomásértékük nem haladta meg a normális tartományt és egy beteg kivételével mindannyian láztalanok voltak. Az OCT-vizsgálatuk napján detektált vitális paraméterek értékeit a 2. táblázat tartalmazza.

A betegek egyike sem számolt be a COVID-19 betegsége előtti szemészeti állapotához képest friss szemészeti panaszról.

A monokromatikus scanning lézer oftalmoszkópos, a multicolor és az OCT-felvételek a makulatájék multimodális értékelését tették lehetővé. A COVID-osztályon történt vizsgálat során nyolc beteg esetében láttunk makulatáji eltéréséket, közülük két betegnél, egynél többféle elváltozást. Egy páciensnél mindkét szemen fibrae medullarest, három betegnél kétoldali száraz típusú makuladegenerációt (AREDS 2), egy betegnél kétoldali nedves típusú makuladegenerációt, egy beteg esetében mindkét szemén enyhe, diabéteszes háttér-retinopathiát észleltünk. Három betegnél egy szemen, és egy páciensnél mindkét szemen vattatépésszerű gócot láttunk.

Kontrollvizsgálaton a COVID-osztályon megvizsgált 27 beteg közül 15 jelent meg, közöttük három olyan, akiknél korábban GyG-ot detektáltunk. Mindhármuknál a korábbi gócok regresszióját észleltük. Egy olyan betegnél azonban, akinél ép makulatájat tapasztaltunk a betegség akut fázisában történt vizsgálatakor, az azt 4 héttel követő kontrollvizsgálaton az egyik szemen 2 GyG-ot detektáltunk. Ennek a betegnek a kivételével egyetlen esetben sem találtunk a kontrollok során friss elváltozást.

Azon betegeknek, akiknél akár a bennfekvésük során, akár a kontrollvizsgálatkor GyG-ot észleltünk, a hospitalizáció alatti általános paraméterei nem különböztek azokétól, akiknél ilyet nem tapasztaltunk (3. táblázat). Közülük egy idős betegnek volt súlyos tüdőgyulladása (mellkas CT-index: 22/25), kettőnek a képalkotó vizsgálat napján nem volt tüdőérintettsége (0/25), egy páciensnél enyhe gyulladásos folyamatra derült fény, egynél mérsékelt súlyosságú (14/25) tüdőgyulladás igazolódott (3. táblázat).

A vizsgált betegeknél a koronavírus-betegség alatt és a gyógyult állapotban végzett szemészeti kontroll során mért centrális makulavastagság, makulavolumen és peripapilláris látóidegrost-vastagság értékek között nem volt különbség (4. táblázat).

Megbeszélés

Jelen tanulmányunk során COVID-19 miatt kezelt betegek vizsgálatával esetleges makulatáji eltérések felderítésére törekedtünk. Ehhez olyan módszert kellett választanunk, amely a COVID-osztályon kötelező védőfelszerelés használata mellett kivitelezhető volt, és a betegek részére sem volt megterhelő. A védőszemüveg/védőpajzs viselése sem az ágy melletti réslámpás, sem a binocularis oftalmoszkópos vizsgálatot nem tette lehetővé. A vizsgálatokkal járó kockázatok és megterhelés minimalizálása érdekében a pupillatágítást is mellőzni akartuk. Mindezen meggondolások miatt választottuk a Heidelberg Spectralis multicolor funkcióval kiegészített OCT-készülék alkalmazását. Azáltal, hogy a retina különböző rétegeit hangsúlyozó háromfajta scanning lézer oftalmoszkópos felvételt, és emellett OCT-felvételeket is nyertünk, a makula a mostoha körülmények között is noninvazív módon megítélhetővé vált. Vizsgálataink során a retina centrális részéről megfelelő képet kaptunk.

2020 májusában M. Casagrande és munkatársai publikálták, hogy a COVID-19 betegségben elhunyt 14 páciens közül három esetben retinalis mintában kimutatták a SARS CoV-2 RNS-t (3). 2021-ben összefoglaló tanulmány jelent meg a COVID-19 szemészeti tüneteiről M. Sen és munkatársai tollából, amely 26 cikket említ. Az ezen tanulmányban hivatkozott munkák a szemfelszín érintettségéről számolnak be, számos esetismertetésben pedig egy-egy esetben különböző kórképek kerülnek leírásra SARS CoV-2-fertőzéssel összefüggésben, úgymint neurogén ptosis, n. abducens paresis, akut dacryoadenitis, mucormycosis, cellulitis, uveitis, chorioiditis, kétoldali papillitis, papillophlebitis, artériás okklúzió, kétoldali vena centralis trombózis, akut makuláris neuroretinopathia, akut középső paracentrális maculopathia (13). Több esetet feldolgozó cikk L.E. Pereira és munkatársai tollából származik. Ők súlyos, intenzív terápiát igénylő COVID-19 miatt kezelt 18 betegnél tágított pupilla mellett funduskamerás felvételt készítettek, amelyet két retinaspecialista értékelt ki. Tíz páciensnél találtak eltéréseket: csíkolt vérzések 4 esetben, gyapottépésszerű góc 3 betegnél, egynél mindkettő. Egy betegnél szektoriálisan akut retinaiszkémiát találtak (11). J. Gonzales-Zamora és munkatársai bilaterális COVID-pneumónia miatt kezelt 25 beteg RNFLT-értékeit egészséges kontrollcsoport adataival összehasonlítva, magasabb értéket találtak a COVID-19 miatt kezelt betegeknél (5).

Mi a tanulmányunkban sem a peri­papilláris látóidegrost-vastagság, sem a makulavastagság és -térfogat tekintetében nem találtunk a két vizsgált időpontban mért adatok között különbséget.
A szemfenéken észlelt elváltozások közül a makuladegenerációt, a fibrae medullarest és diabéteszes háttér retinopathiát függetlennek gondoljuk a COVID-19 betegségtől. A vizsgálatunk során a betegek 18,5%-ánál észlelt GyG-ok esetében azonban feltételezhető a COVID-19 betegséggel való összefüggés. Ezen páciensek közül egy 53 éves, kezelt diabéteszes nőbetegnek diabéteszes háttér retinopathiája volt, illetve a koronavírus-betegsége alatt – egy héttel a felvételt megelőzően jelentkező – dialízist nem igénylő, csökkent vesefunkció és a hát bőrén lévő tályog okozta preszeptikus állapot miatt állt belgyógyászati kezelés alatt. A retinopathia enyhe volta és a vesefunkció csökkenésének mértéke nem indokolta a számos apró GyG jelenlétét mindkét szemén, bár kóroki szerepük nem kizárható. Másik két betegnél – akik 83 és 81 évesek voltak – malignus tumor volt ismert. Egy további, 78 éves nőbetegnek mindkét szemén nedves típusú makuladegenerációt is láttunk, a COVID-19 betegségen kívül egyéb, a GyG-ot esetleg magyarázó belgyógyászati betegsége nem volt ismert. Azon páciens esetében, akinél a kontrollvizsgálat idején észleltük először a GyG-ot, semmilyen más szemészeti és a COVID-19 betegségen kívül belgyógyászati betegségre nem derült fény.

R. Bansal és munkatársai kétfajta populációt vizsgált: akut stádiumú COVID-19-betegeket és COVID- 19-fertőzésből felgyógyult betegeket. A 143 akut stádiumú beteg között nem találtak retinaeltérést, de a gyógyultak között igen: a 93 gyógyult páciens közül ötnél (5,38%) GyG-okat, egyikőjüknél emellett retinalis vérzést (2). Mi nem két populációt vizsgáltunk, hanem egyet, majd egy későbbi időpontban, a gyógyulásuk után követéses vizsgálatot végeztünk rajtuk. Ez utóbbi során észleltük az egyik betegnél a korábban nem észlelt GyG-okat, ami nem azt jelenti, hogy az az akut betegség után keletkezett, csupán csak azt, hogy az akut fázisban végzett vizsgálat időpontja és a már gyógyult állapotban végzett vizsgálat időpontja között bármikor, akár még az akut stádiumban. R. Bansal és munkatársai úgy találták, hogy a GyG-ok az idősebbeken mutatkoztak (2). Mi ilyen jellegű összefüggést nem tapasztaltunk. Gonzales-Zamora és munkatársai COVID-19 betegségből felgyógyult pácienseket vizsgáltak a COVID-osztályról tör­ténő elbocsátásuk után 14 nappal. A 25 vizsgált személy közül 5 esetben (20%) találtak GyG-okat (5). Sim és munkacsoportja nagyszá­mú, egyébként egészséges, fiatal, SARS CoV-2-fertőzött betegek 11,6%-á­ban talált retinalis eltérést, úgymint mikrovérzéseket, vaszkuláris tortuozitást és GyG-ot (14).

A mi vizsgálatunk többségében enyhe és középsúlyos, intenzív terápiára nem szoruló, súlyos COVID-19-betegek körében történt, és a páciensek több mint felénél követéses vizsgálatot is tudtunk végezni, amely során a GyG-ok regresszióját észleltük. Eredményeink alapján felvetődik a COVID-19 betegség és a GyG megjelenése közötti összefüggés lehetősége, ezt a közelmúltban megjelent szakirodalom is alátámasztja (3, 5, 10, 13, 17). R. Bansal és munkatársai egyenesen „COVID-19-retinopa­thia” megneve­zést javasolnak azon igazolt COVID-19-betegek retinalis állapotára, ahol a hátsó póluson GyG retinavérzéssel vagy anélkül van jelen látható gyulladásos jelek nélkül (2).

A GyG sentinelként a retinalis idegrostok akut iszkémiáját jelzi. Leg­gyakrabban diabéteszes retinopa­thia, vénás ág-, vagy törzselzáródás esetén találkozunk vele. Ritkábban arteriitis, vagy egyéb ritka hypoxiás állapot pl. malignus hipertónia okozhatja, de urémia, AIDS, Purtscher’s retinopathia tünete is lehet (9). A GyG-ok hosszasan fennmaradhatnak, hetek telhetnek el az eltűnésükig, észlelésükkor tehát nem tudhatjuk pontosan, hogy mikor keletkeztek.

Kérdés, hogy a betegség és a GyG-ok között mi lehet a kapcsolat. Az, hogy a COVID-19-pneumónia okoz­ta hypoxia önmagában oka lenne a GyG-ok kialakulásának, nem valószínű. Igaz ugyan, hogy a vizsgált betegek oxigénszaturációja alacsony volt, de hypoxiával járó más tüdőfolyamatokkal, mint pl. krónikus obstruktív tüdőbetegséggel kap­csolatban ilyen összefüggés nem ismert. Sokkal inkább a COVID-19 betegségben feltárt gyulladásos-trombotikus folyamat feltételezhető kórokként. Ismert, hogy a SARS CoV-2 vírus az angiotenzinkonvertáló enzim 2-receptort használja a sejtbe történő bejutáshoz, amely a vaszkuláris endotheliumon is expresszálódik, így a SARS CoV-2 vírus endotheliitis kialakulását eredményezheti, és ez a tromboembolitikus szövődmények egyik oki tényezője lehet (17). A 2020-ban megjelent tanulmányukban Varga Zs. és munkatársai COVID-19 miatt meghalt, illetve egy bélrezekción átesett beteg szövettani vizsgálata során több szerv endotheliitisre utaló szövettani képét írták le (17).

További kérdés, mennyire sajátos­sága a GyG-ok a COVID-19 be­teg­ségnek. 2018-ban Cowan és mun­ka­társai (még a COVID-19 meg­jelenése előtt) összefüggést írtak le különböző – leggyakrabban húgyúti és légúti – infekciós betegségek, valamint miokardiális infarktus és iszkémiás stroke között (4). Felmerül, hogy ha az infekció következtében kialakult gyulladás más szerveken akut iszkémiás zavart okozhat, talán a retinában is létrejöhet hasonló mechanizmussal kialakult akut iszkémiás inzultus következtében GyG.

Következtetések

A kórházi kezelésben részesült COVID-19-betegek 18,5%-ánál a 20°-os makulatáji vizsgálat során GyG jelenlétét észleltük. A jelenség hátterében a COVID-19 betegségben feltárt gyulladásos-trombotikus folyamatok által eredményezett akut retinalis iszkémiás inzultus feltételezhető kórokként. Nem találtunk összefüggést a GyG jelenléte és a COVID-19 betegség súlyosságára vonatkozó, általunk vizsgált paraméterek között.

Köszönetnyilvánítás

Köszönettel tartozunk dr. PhD Nádasdy Bencének a statisztikai számításokban nyújtott segítségéért.

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy az eredeti közlemény megírásával kapcsolatban nem áll fenn vele szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.