Bevezetés

A CMV-retinitis immunszupprimált páciensek körében az egyik legveszélyesebb, látást fenyegető kórkép. A retina minden rétegére kiterjedő gyulladás retinanekrózison, vérzésen, retinaleváláson keresztül vezet végleges látásromláshoz. Az alábbiakban kétoldali látásromlással jelentkező, 59 éves nőbeteg esetét mutatjuk be.

Esetismertetés

A páciens jobb szem látásromlását követően 6 héttel jelentkezett területi szakrendelőben, ahonnan klinikánkra utalták. Általános anamnéziséből kiemelendő 2018 júliusában felismert mérsékelt malignitású B-sejtes non-Hodgkin-lymphoma. Gyógyszerrel kezelt hipertónia, valamint 2-es típusú dia­betes mellitusa ismert, amely orális antidiabetikum szedése mellett egyensúlyban van. Pajzsmirigyét 2004-ben medulláris karcinóma miatt eltávolították, 2004-ben és 2006-ban I-131 radioterápiát kapott, jelenleg pajzsmirigyhormon-szubsztitúciót szed. 2018 áprilisában kétoldali adnexectomia és hysterectomia történt, kórszövettani vizsgálattal cystadenoma ovarii igazolódott. Szemészeti panasza előtt másfél évvel, 2018 júliusában pleurális elváltozás biopsziája kapcsán diagnosztizáltak nála mérsékelt malignitású B-sejtes non-Hodkin-lymphomát. Látáspanasza előtt fél évvel (2019 februárjában) ért véget az alapbetegség kemoterápiás kezelése (R-Bendamustin), majd 2019-ben márciusban és májusban két alkalommal rituximab biológiai terápiában részesült. 2019 augusztusában coecumtumor eltávolítása céljából sebészeti beavatkozáson esett át, kórszövettan polipoid CMV-asszociált vaszkuláris proliferációt írt le, malignitás nem igazolódott. Szemészeti anamnézisében közeli korrekcióviselésen kívül egyéb gyulladásos, traumás vagy műtéti előzmény nem szerepel.

Látáspanaszát először 2019 októberében észlelte, 2019 novemberében klinikánkon réslámpával történt szemészeti vizsgálatán az elülső szegmentumban enyhe gyulladásos jelek, cornea harmatozottsága, valamint mindkét üvegtestben masszív homályok voltak láthatók (haze: jobb oldalon 4+, bal oldalon 3+). Jobb szemen az üvegtesti homályoktól a retinát nem lehetett vizsgálni. Bal oldalon nasalisan a retina felszínén kiterjedt fehér infiltrátumot, éles határú, jó színű papillát és fundusszerte tócsás vérzéseket találtunk. A fentiek alapján kétoldali panuveitis fennállását állapítottuk meg. Szemészeti ultrahangvizsgálat történt, amely mindkét szemen hátsó üvegtesti határhártya-leválást, a retrohyaloidealis térben alacsony reflektivitású, mobilis pontechokat (a retrohyaloidealis térben több echoforrás a jobb oldalon), körben fekvő retinát és körben egyenletes, normális hátsó falvastagságot mutatott. Ekkor legjobb korrigált látóélessége jobb szemen 0,4, bal szemen 0,9 volt. Az aktuálisan zajló kétoldali purulens conjunctivitis miatt a csarnokvíz-mintavételtől eltekintettünk.

Az uveitis differenciáldiagnosztikájában felmerült részben az alapbetegség szemészeti manifesztációja, másrészt anamnézis és klinikai kép alapján CMV-retinitis gyanúja, amely utóbbi miatt a Szt. László Kórházba irányítottuk esetleges szisztémás CMV-érintettség tisztázása céljából. Infektív szerológia panel HSV-1, Toxoplasma és CMV IgG-pozitivitást mutatott ki (1. táblázat). Laboreredményeiben az emelkedett süllyedésen kívül egyéb eltérés nem volt látható (We: 32 mm/h), vérképe normális volt. 2020. januárban onkológiai kontroll történt, és képalkotó vizsgálatok készültek az alapbetegséggel összefüggő kór­állapotok kizárására. A hasi ultra­hangon hepato-splenomegaliát, cys­ta hepatist és a jobb vese felső pólusában 3 cm átmérőjű, inhomogén szerkezetű szolid elváltozást írtak le. Ezt követően nyaki-mellkasi-hasi CT készült, amelyen jobb oldali hemicolectomia és totál thyreoid­ectomia utáni állapot volt látható, az anamnézisből ismert lymphoma manifesztációjára utaló eltérés nem volt kimutatható, azonban a jobb vesében lévő szolid képlet malignitás gyanúját felvetette. A jobb vesében észlelt malignus térfoglaló terime eltávolítására a jobb vesével együtt 2020 októberében került sor, a kórszövettan alapján világossejtes veserák volt igazolható.

Kivizsgálása során szemészeti státusza progrediált, legjobb korrigált látóélessége jobb szemen 0,15, bal szemen 0,5. Réslámpával történt szemészeti vizsgálata során az elülső és hátsó szegmentumban gyulladásos jelek észlelhetők. Cornea hátlapján hálózatos, csillag alakú precipitátumok, mindkét üvegtestben masszív homályok láthatók. Jobb oldalon a retina az üvegtesti homályoktól nem vizsgálható. Bal oldalon papilla éles szélű, nagyerek infiltráltak, nasalisan kiterjedt fehér színű retinalis infiltrátum és a hátsó póluson tócsás vérzések. Ekkor optikai koherencia tomográfia (OCT) vizsgálaton a makulákban cisztoid makulaödéma volt látható, ami az üvegtesti homályokkal együtt romló látóélességét magyarázta.

2020 februárjában részben a fokozódó üvegtesti homályok, részben diagnosztikus célból jobb szemen vitrectomiát végeztünk, amelynek során az üvegtesti térből mintavétel történt citológia, flow citometria és CMV, HSV, VZV és Toxoplasma PCR-vizsgálat céljából. A vitrectomiát követően készült szemfenéki felvételek láthatók az 1. és 2. ábrákon. A vizsgálatra elküldött üvegtesti mintában citológiai, illetve flow citometria vizsgálatokkal kóros sejtvonal nem volt detektálható. PCR-vizsgálat során a HSV, VZV, Toxoplasma-negatív, CMV-pozitív eredményű volt. 2020. február 7-én vett szérumban a CMV DNS nem volt detektálható.

Ezt követően az onkológus keze­lőorvossal való konzultációt követően 2020. február 25-étől a betegnél nagy dózisú antivirális kezelés kezdődött infektológiai osztályon; 14 napon át 2×450 mg intravenás ganciklovir terápiát kapott, majd a továbbiakban napi 2×450 mg valganciklovir per os szedését írták elő. 2020. februári vérképében a limfocita százalékos arány emelkedésén (47,8%), valamint csökkent MCV-n (73,8 fl) és MCH-n (24,6 pg) kívül egyéb eltérés nem volt. Kétirányú mellkasröntgen az alapbetegség mellkasi manifesztációjára utaló eltérést nem írt le.

2020 márciusában történt szemészeti kontroll alapján az alkalmazott antivirális kezelés mellett szemészeti státusa javult, elülső szegmens, gyulladásos jelek megszűntek, az üvegtesti tér a vitrectomizált jobb szemen tiszta, bal szemen is tisztult. Mindkét szemen a papilla éles határú, kissé halványabb színű, fiziológiásan excavalt. A nagyerek közül az artériák több helyen elzáródtak, bennük embólus látható, a tócsás vérzések egy része felszívódott, makula fénytelen, a retina perifériáján atrófiás területek, friss gyulladásos aktivitás nem észlelhető. A legjobb korrigált látóélesség jobb szemen 0,4, bal szemen 0,5 decimálisan. A folyamat követésére makula-OCT, OCT-angiográfia és kék fundus autofluoreszcencia (BAF) vizsgálatokat végeztünk (3–4. ábra). Látóélességét a mérsékelt üvegtesti gyulladás, valamint a makulákban lévő cisztoid makulaödéma magyarázza (3. ábra).

A gyulladás remisszióba kerülése nem járt együtt a látóélesség javulásával, a folyamat következtében hosszú távú szövődmények kialakulása vezetett a páciens látásromlásához. Az OCT-vel igazolható cisztoid makulaödéma kezelése céljából intravitrealis aflibercept injekciót adtunk mindkét szembe (jobb szembe 2021. januárban, bal szembe 2020. novemberben és 2021. májusban). Az intravitrealis injekciókat követően készített makula-OCT-n a makula rétegeinek súlyos dezintegrációja figyelhető meg, 2021 májusában a legjobb korrigált látóélesség jobb szemen 0,4, bal szemen 0,2 (5. ábra). Mindkét szemen másodlagos szürkehályog alakult ki. Jobb szem phacoemulsificatiora és hátulsó csarnoki műlencse-beültetésére 2021 januárjában került sor.

Megbeszélés

A CMV jellemzően egy opportunista kórokozó, ami többségében immunszupprimált egyéneknél okoz manifeszt fertőzést, de egészséges egyéneket is megbetegíthet (1, 2). Immunkompetens személyeknél a krónikus idiopátiás rekurrens elülső uveitis hátterében állhat CMV, amelyről döntően ázsiai szerzők számolnak be (3). Az egyik legveszélyesebb CMV okozta szemészeti kórkép a CMV-retinitis, amely látásvesztéshez vezethet a retina minden rétegére kiterjedő gyulladás, vérzés majd következményes retinaleválás folyamán (4).

A CMV a herpeszvírusok családjába tartozik, és a herpeszvírusokra jellemzően az elsődleges fertőzést követően élethosszig perzisztál a szervezetben, elsősorban a perifériás leukocitákban és a csontvelőben, ugyanakkor a vérből nem kimutatható (5). A CMV vélhetően a CD34+ progenitor sejtekben perzisztál, de helyileg is leírtak látenciát a tüdőben, agyban, nyálmirigyekben, szemben, ahonnan esetleges reaktivációkor képes keringésbe kerülni (6, 7, 8). A CMV reaktivációját a CD4+ és CD8+ T-sejtek képesek kivédeni, azonban az immundeficiens állapotokban ez a védekezés nem működik megfelelően (9). A herpeszvíruscsaládon belül a CMV a legnagyobb méretű, duplaszálú DNS-vírus, proteinkapszidja és kettős lipidburka teszi lehetővé a gazdasejtbe való invázióját (10). A CMV-infekció lehetséges intrauterin fertőzés formájában, perinatalisan anyatejjel vagy genitális váladékkal, postnatalisan testnedvekkel, vérrel, nyállal, ondóval, valamint szív-, tüdő-, csontvelő-transzplantációjával (11). Az átlagpopuláció mintegy 83%-a CMV-re nézve szeropozitív (11), Magyarországon ez mintegy 86%-ra tehető (12). Az egészséges felnőtt populációban ritka a szeropozitivitás melletti vírusfertőzés, mivel megfelelő immunstátusz mellett elhanyagolható mértékű a reaktiváció, ugyanakkor az immunrendszer legyengülésekor képes reaktiválódni (13). Az idősebb populációban, illetve immunszupprimált állapotban a CMV megjelenhet a testnedvekben (14). Valószínűsíthető, hogy a szem hematogén úton történő fertőzése is immunszupprimált státuszhoz kapcsolódik, amely a disszemináció hatására okoz retinitist (15). A szem aktív CMV-fertőzése az érhálózat endothelsejtjeit, valamint a retina pigmentepithelsejtjeit érinti (15), így alakul ki a vírusretinitis klinikai képe. Immunledált pácienseknél a CMV-fertőzés a gasztrointesztinális traktust is érintheti. A gasztrointesztinális szöveti invazív (TI-GI) CMV a komorbiditással is rendelkezdő immunszupprimált betegeket érintő kórkép, amely kialakulási helye leggyakrabban (94%) a colon (16). Bemutatott páciensnél 2019 augusztusában eltávolított coecumtumor kórszövettana a vastagbél CMV-asszociált elváltozását támasztotta alá.

A HAART (highly active antiretroviral therapy) éra előtt a CMV-retinitis elsősorban, mint HIV-pozitív betegekben kialakuló leggyakoribb opportunista szemészeti infekció, és AIDS-ben a látásvesztés leg­gyakoribb okaként volt ismert vi­lágszerte (17). Kockázat szempont­jából a 200/mm3 alatti CD4+ sejt­szám, az alacsony CD8+ sejtszám, illetve a már meglévő HIV okozta (nem infektív) retinopathia hajlamosító tényezők a CMV retinitis kialakulásában. A HIV-retinopathia nem infektív microangiopathia, amelyet a szemfenéken megjelenő cotton-wool gócok, intraretinális vérzések, mikroaneurizmák és exsudatumok megjelenése jellemez. Az állapot fennállásakor annak rendszeres kontrollja javasolt a vele esetlegesen szövődő CMV-retinitis korai diagnosztikája céljából (18).

Nem HIV-hez asszociált CMV-retinitis kialakulhat az immunszupp­resszió különböző formáiban. Ezekhez tartozik a szolid szerv-, csont­velő- és haemopoeticus őssejt­transzplantáció, vese-, szív-, tü­dő­­transztranszplantáció. Ezek kap­csán írtak már le CMV-retinitist, amelynek oka az allograft által okozott primer CMV-infekció vagy a transzplantáció miatt alkalmazott immunszuppresszió okozta reaktiváció (19). Limfoproliferatív betegség miatt autológ őssejt-transz­plantációban részesült betegek vér­­plaz­máját valós idejű PCR-rel vizsgálva a CMV-pozitivitás kétszeres gyakorisággal fordult elő a transzplantált betegcsoportban, azonban 68%-ukban a reaktiváció tünetmentes volt és spontán oldódott. Rutinszerű CMV-monitorozást nem tartanak szükségesnek autológ őssejt-transzplantáció után, azonban jól meghatározott betegcsoportban lehetséges a reaktiváció korai észlelése, korai kezelése, ezáltal a mortalitás csökkentése (20). A vérképzőszervi daganatokban az immunszupprimált státuszt maga az alapbetegség okozza, ennek része a csökkent T-sejt-szám (21).

Leukémiás és lymphomás intraocularis infiltráció differenciáldiag­nosztikai nehézséget jelent CMV-re­tinitisben, ezekben az esetekben mindenképp intraocularis mintavételre van szükség (22). Az alacsony hemoglobinkoncentráció is hozzájárul a CMV-retinitis kialakulási kockázatához (25). Helyileg adott periocularis vagy intraocularis szteroidadást követően is írtak le CMV-retinitist immunkompetens személyek esetében (23). Szisztémás kortikoszteroid-terápia vagy a szteroidot kiváltó immunszuppresszív szerek mellett is kialakulhat CMV-retinitis (24).

A CMV-retinitis – nem HIV és HIV-asszociált esetekben egyaránt – a betegek mintegy felében tünetmentesen alakul ki, az esetek másik felénél látásromlás, úszkáló homályok, szikralátás és látótérkiesés jellemzi (25). A retinitis súlyosbodásával a makula és a látóideg is érintetté válik (26, 27). Felnőtteknél a CMV-retinitis 85%-ban a retina perifériáján jelenik meg, az izolált makulaérintettség ritka (5%). Gyermekeknél a makula gyakrabban érintett (28). Háromféle klinikai megjelenése lehet a CMV-retinitisnek. Első esetben főként a retina perifériáján alakulnak ki fehér színű, granulált, nekrotikus retinaterületek, kevés vérzéssel vagy anélkül. A második, fulmináns formát teljes vastagságú sárgásfehér léziók jellemzik, amelyeket szektorszerűen, perivaszkulárisan retinavérzések öveznek („cottage cheese and ketchup” vagy „pizza pie” fundusképnek is nevezik). A harmadik megjelenési forma „fagyott ág” rajzolatú érgyulladás („frosted branch angiitis”). HIV-vel szövődött CMV-retinitis esetén az érgyulladás jellegzetesen periphlebitis formájában alakul ki (29), bemutatott esetünkben ettől eltérően a nagy artériák gyulladása látható (1–2. ábra).

Legjellegzetesebb a CMV-retinitisben a léziókat övező elmosott szélű fehéres határ, amelyet a retinalis ödéma és nekrózis okoz (30). Ez az utóbbi fehér elmosott terület az immunstátusznak megfelelően különböző nagyságú lehet. A folyamat progressziójának következtében a retina atrófiássá válik, retinaszakadás alakulhat ki, és retinaleválás következhet be. Bár a CMV döntően a hátsó szegmentumot érinti, réslámpával megfigyeltek csillag alakú, cornealis depozitumokat is. Immunkompetens személyeknél a CMV okozója lehet elülső uveitisnek, ekkor a csillag alakú cornealis depozitumok és az elülső szemcsarnok gyulladása jellemző, retinitis nem alakul ki (31).

A CMV-retinitis diagnózisa döntően a klinikai jeleken alapul. Pupillatágítás mellett a retinitis jelei jellegzetesek. A klinikai jeleken túl az SD-OCT (spektrál-domain optikai koherencia tomográfia) és a fundus autofluoreszcencia hozzájárulnak a CMV-retinitis diagnózisához, a retina mikroszerkezetbeli változásainak követéséhez (32). Aktív CMV-retinitisben a leggyakoribb, OCT-vel látható jelek a premakuláris üvegtest enyhe beszűrtsége, epiretinalis membránképződés és a makulaödémája (33). Nem HIV-fertőzött immunszupprimált betegeknél kialakuló CMV-retinitisben – eltérően a HIV-nél látott serosus exsudatív makulafolyamattól – előfordulhat a cisztoid makulaödéma, amely bemutatott esetünkben is megfigyelhető volt (33).

A CMV-retinitis klasszifikációjának kritériumait gépi tanulás módszerével határozta meg 2021-ben a SUN-munkacsoport. Eszerint a CMV-retinitis klasszifikációjához szükséges három kritérium: a nekrotizáló retinitis, amely elmosott szélű a számos kisebb szatellita lézió jelenléte miatt; a gyengült szisztémás immunstátusz; valamint vagy a jellegzetes klinikai kép vagy az intraocularis minta PCR-pozitivitása (34). A csarnokvízből vagy az üvegtestből vett minta PCR-vizsgálata a differenciáldiagnosztikai nehézséget jelentő esetekben jelent segítséget, leginkább a CMV, Herpes simplex, Varicella zoster, Toxoplasma elkülönítését teszi lehetővé. A CMV kimutatása fehérvérsejtekből is lehetséges manifeszt kórkép esetén, azonban ennek pozitivitásáig akár hetek is eltelhetnek (35). A CMV-antigén a szérumban a fertőzést követően akár hónapokig is kimutatható lehet (35).

Aktív CMV-retinitis esetén nagy dózisú szisztémás antivirális kezelés bevezetése szükséges. Kezdetben 14-21 napon keresztül, majd a betegség lefolyásának függvényében alacsonyabb dózisban. A léziók elhelyezkedése meghatározza a kezelést is. Azokban a betegekben, ahol nincs közvetlenül látást fenyegető lézió, elegendő a szisztémás kezelés szoros obszervációval. Látást fenyegető esetekben az azonnali intravitrealis kezelés is szóba jön. Önmagában az intravitrealis kezelés nem elégséges, rövid távon a szisztémás kezelés kiegészítője lehet. A CMV-retinitis kezelésében alkalmazható gyógyszerek a valganciklovir, ganciklovir, foscarnet, cidofovir (monofoszfát nukleotid analóg), a legfontosabb tudnivalókat 2. táblázatban foglaltuk össze. Az aciklovir CMV kezelésére nem alkalmazható, mivel a gyógyszernek specifikus foszforiláción kell átesnie ahhoz, hogy hatással legyen a vírusra. A ganciklovir volt az elsőként alkalmazott gyógyszer CMV-retinitisre, azonban szájon át nem hasznosul (36). Per os valganciklovir adható, amely a szervezeten belül alakul át ganciklovirré (37). A ganciklovirrel és valganciklovirrel szemben hosszú távú alkalmazás mellett rezisztencia alakulhat ki, amelynek oka a vírus mutálódása (38). Intravitrealisan az FDA által elfogadott fomivirsen adható, off-label alkalmazásként szóba jön még intravitrealisan ganciklovir, foscarnet és cidofovir adása is. Intravitrealis fomivirsen javasolt azon esetekben, amelyek a többi elérhető vírusellenes szerre nem reagálnak (39).

HIV és nem-HIV okozta CMV-retinitisben egyaránt a retinalis beszűrődések felszívódása, illetve a helyükön kialakuló atrófia jelzik a folyamat gyógyulását, a CMV inaktivitását. Fennálló immunszuppresszív kezelés mellett a folyamat gyógyulását követően is szoros kö­vetés javasolt, az esetlegesen kialakuló reaktiváció felismerésére (40). Bemutatott esetünk példa a gyógyult CMV-retinitist követően is fellépő, rendkívül nehezen kezelhető szövődmények következtében kialakuló maradandó, súlyos látásromlásra.

Következtetések

A CMV az opportunista fertőzések jelentős hányadában részt vevő kórokozó. Az egyik legveszélyesebb, immunszupprimált egyéneket fenyegető CMV-okozta kórkép a CMV-retinitis, amely látásvesztéshez vezethet. Ismert immunszupprimált állapoton kí­vül minden CMV-okozta fertőzés esetében gondolnunk kell HIV-fertőzésre, mivel a CMV jellegzetes kísérő kór­okozó a manifeszt AIDS tünet­együttesben (41). Immunszupprimált állapot kialakulhat a HIV-fertőzésen kívül szervtranszplantáció, hematológiai daganat, immunszuppresszív gyógyszeres kezelés következtében (42). Hematológiai betegség és a következményes immunszuppresszív terápiát követően alakult ki kétoldali CMV-retinitis esetünkben bemutatott nőbetegnél. Az említett csoportokban tekintettel a folyamat sokszor tünetszegény megjelenésére, javasolt rendszeres szemészeti kontroll elvégzése a kórkép korai felismerése és az időben megkezdett vírusellenes kezelés céljából.

Nyilatkozat

A szerzők kijelentik, hogy az esetismertetés közlemény megírásával kapcsolatban nem áll fenn velük szemben pénzügyi vagy egyéb lényeges összeütközés, összeférhetetlenségi ok, amely befolyásolhatja a közleményben bemutatott eredményeket, az abból levont következtetéseket vagy azok értelmezését.